Актилизе (actilyse) фл. 50 мг №1

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Действующим веществом препарата Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, превращающий плазминоген непосредственно в плазмин. При в/в введении находится в кровотоке в неактивном виде до тех пор, пока не связывается с фибрином, после чего стимулирует преобразование плазминогена в плазмин, который растворяет сгустки фибрина. В исследовании GUSTO при участии 40 тыс. больных с острым инфарктом миокарда введение 100 мг Актилизе на протяжении 90 мин с сопутствующей в/в инфузией гепарина привело к снижению смертности через 30 дней в отличие от введения стрептокиназы с гепарином п/к или в/в. У пациентов, получающих Актилизе, выявлен более высокий уровень реваскуляризации (сосудов) через 60–90 мин после тромболизиса, чем у пациентов, которым вводили стрептокиназу. Доказано, что Актилизе снижает 30-дневную смертность среди больных острым инфарктом миокарда.Общая желудочковая функция, а также региональная кинетика стенок миокарда меньше нарушены по сравнению с таковыми у пациентов, не получающих тромболитической терапии. Испытание с 3-часовым введением 100 мг Актилизе (LATE) выявило снижение 30-дневной смертности по сравнению с таковой у пациентов с плацебо, которые получали лечение в интервале от 6 до 12 ч после возникновения симптомов. В случаях с четкими признаками инфаркта миокарда лечение, начатое на протяжении 24 ч после появления симптомов, может все еще быть эффективным. У пациентов с острой распространенной эмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой тромболитическая терапия препаратом приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии. Клинические исследования относительно смертности и поздней заболеваемости, связанные с эмболией легочной артерии, не проводили. Метаанализ всех данных больных с инсультом, получавших лечение на протяжении первых 3 ч, подтвердил положительный эффект альтеплазе. Метаанализ всех клинических данных выявил, что применение Актилизе позже 3 ч со времени появления симптомов инсульта (3–6 ч) менее эффективно по сравнению с применением препарата на протяжении первых 3 ч. При этом риск становится выше, что делает соотношение польза/риск для альтеплазы неблагоприятным вне временных границ 0–3 ч.В связи с относительной фибриноспецифичностью альтеплаза в дозе 100 мг вызывает снижение уровня циркулирующего фибриногена приблизительно на 60% в течение 4 ч. Этот уровень обычно восстанавливается более чем на 80% через 24 ч. Плазминоген и α-2-антиплазмин снижаются соответственно на 20 и 35% через 4 ч; через 24 ч их уровень снова возрастает до 80%. Только у нескольких пациентов отмечали значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.Фармакокинетика. Альтеплаза быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс из плазмы крови 550–680 мл/мин). Соответствующий период полувыведения составляет 4–5 мин. Это означает, что через 20 мин менее 10% исходной концентрации препарата остается в плазме крови. Относительно содержания остаточного количества вещества в глубоких тканевых структурах выявлен 40-минутный период его полувыведения. ПОКАЗАНИЯ: Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда: 90-минутный (ускоренный) режим введения для пациентов, лечение которых начато на протяжении первых 6 ч после возникновения симптомов; 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых начато на протяжении 6–12 ч после возникновения симптомов.Тромболитическая терапия при острой распространенной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью. По возможности диагноз должен быть подтвержден объективными методами, такими как ангиография, или неинвазивными вмешательствами, такими как сканирование легких.Тромболитическая терапия при остром ишемическом инсульте. Лечение следует начинать только на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью объективных методов, таких как компьютерная томография. ПРИМЕНЕНИЕ: Актилизе следует вводить как можно раньше после возникновения симптомов тромбоза.Инфаркт миокардаa) 90-минутный (ускоренный) режим введения для больных с инфарктом миокарда, лечение которых начали в течение 6 ч после возникновения симптомов: 15 мг в/в болюсно, 50 мг в виде инфузии на протяжении 30 мин, затем инфузия 35 мг на протяжении 60 мин для достижения максимальной дозы 100 мг.Для пациентов с массой тела меньше 65 кг общую дозу следует рассчитывать относительно массы тела: 15 мг в/в болюсно и 0,75 мг/кг массы тела на протяжении 30 мин (максимум 50 мг), затем инфузия 0,5 мг/кг на протяжении 60 мин (максимум 35 мг).б) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых начали на протяжении 6–12 ч после возникновения симптомов: 10 мг в/в болюсно, 50 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении первого часа, следующие 2 ч — инфузия по 10 мг каждые 30 мин до достижения максимальной дозы 100 мг на протяжении 3 ч.Для пациентов с массой тела ≤65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг.Максимально допустимая доза альтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.Вспомогательная терапия Сопутствующая антитромботическая терапия рекомендуется действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда и элевацией сегмента SТ.Тромбоэмболия легочной артерииОбщую дозу 100 мг следует ввести на протяжении 2 ч. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме: 10 мг в/в струйно на протяжении 1–2 мин, 90 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении 2 ч.Для пациентов с массой тела ≤65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг.Вспомогательная терапия После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, если значение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) меньше двойной верхней границы нормы. Инфузию следует регулировать соответственно АЧТВ на протяжении 50–70 с (в 1,5–2,5 раза больше исходного уровня). Ишемический инсультРекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) и вводится инфузионно капельно на протяжении 60 мин. 10% общей дозы изначально назначают в/в струйно. Терапию следует начать как можно раньше на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов.Вспомогательная терапия Безопасность и эффективность этого режима с сопутствующим применением гепарина и ацетилсалициловой кислоты в первые 24 ч после возникновения симптомов в достаточной мере не исследована. Поэтому в первые 24 ч после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина в/в. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например предотвращение тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки п/к.Инструкция относительно примененияВ асептических условиях содержимое флакона (50 мг сухого вещества) растворяют в стерильной воде для инъекций для получения конечной концентрации 1 мг альтеплазы на 1 мл. Для этого следует ввести полный объем растворителя, который прилагается к флакону с сухим веществом препарата. Для этой цели к упаковке 50 мг прибавляется одна переходная канюля.Полученный р-р следует применять согласно вышеописанным правилам.Полученный р-р в дальнейшем можно растворить в стерильном физиологическом растворе (0,9%) до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл. Дальнейшее растворение р-ра для получения концентрации ≤0,2 мг альтеплазы на 1 мл не рекомендуется. Растворение полученного р-ра в стерильной воде для инъекций или в углеводсодержащих р-рах, например глюкозе, не рекомендуется.Актилизе не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий, не следует использовать для другой инфузии тот же венозный доступ (даже для гепарина). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: как и все тромболитические агенты, Актилизе не назначают в случае высокого риска кровоизлияний:• значительное кровотечение, существующее или выявленное в течение последних 6 мес; геморрагический диатез в анамнезе;• при приеме пероральных антикоагулянтов, например варфарина;• наличие в анамнезе любого заболевания ЦНС (такого как новообразование, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);• внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое в анамнезе, включая субарахноидальное;• тяжелая неконтролируемая АГ;• обширное хирургическое вмешательство или значительная травма, зарегистрированная в течение последних 10 дней (к ней относится любая травма, связанная с существующим острым инфарктом миокарда), недавно перенесенная черепно-мозговая травма;• продолжительная или травматическая кардиолегочная реанимация (2 мин), роды на протяжении последних 10 дней, недавняя пункция крупных кровеносных сосудов (подключичной или яремной вены);• тяжелая форма дисфункции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и выявленный гепатит;• бактериальный эндокардит, перикардит;• острый панкреатит;• указание на пептическую язву в анамнезе (в течение последних 3 мес); • аневризма аорты или артерии, пороки развития сосудов; • новообразование с повышенным риском кровотечения;• гиперчувствительность к активному веществу — альтеплазе или любому компоненту препарата.При остром инфаркте миокарда и легочной эмболии добавляются такие противопоказания: • геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения на протяжении любого периода;• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака на протяжении последних 6 мес, исключая острый ишемический инсульт, который возник на протяжении последних 3 ч.При остром ишемическом инсульте учитывают дополнительные противопоказания:• симптомы острой ишемии, начавшиеся раньше чем за 3 ч до начала инфузии Актилизе, или время возникновения симптомов ишемии нельзя определить;• симптомы острой ишемии, выраженность которых быстро уменьшается или минимальна перед началом инфузии;• тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например NIHSS 25) и/или определенный с помощью методов визуализации;• судороги при возникновении симптомов инсульта;• наличие предыдущего инсульта или серьезная травма головы на протяжении последних 3 мес;• сочетание предшествующего инсульта и сахарного диабета;• введение гепарина на протяжении последних 48 ч до начала инсульта с повышенным АЧТВ при поступлении больного в стационар;• количество тромбоцитов, составляющее ≤100 000/мм3;• систолическое АД 185 мм рт. ст. или диастолическое АД 110 мм рт. ст., или активная медикаментозная терапия (в/в введение) с целью снижения повышенного АД;• уровень глюкозы крови ≤50 или 400 мг/дл.Актилизе не назначают при лечении острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых старше 80 лет. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение (массивное 1/100, но ≤1/10; любое кровотечение 1/10), которое приводит к снижению уровня гематокрита и/или гемоглобина. Может возникнуть кровотечение любой локализации, что приводит к постоянной потере трудоспособности или смерти.Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, делятся на две основные категории:• поверхностные кровотечения, обычно из места пункций или повреждения кровеносных сосудов;• внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.Случаи эмболизации кристаллами холестерина во время клинических испытаний не отмечены, а основаны на спонтанных сообщениях.За исключением внутричерепного кровоизлияния как побочного эффекта при инсульте, а также реперфузионной аритмии при инфаркте миокарда нет иных медицинских оснований считать, что качественный и количественный профиль побочных эффектов терапии Актилизе при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте отличаются от профиля побочных эффектов при инфаркте миокарда.Нижеследующая частота случаев классифицирована по результатам клинических испытаний с участием 8299 пациентов, которые получали терапию Актилизе при инфаркте миокарда.Побочные действия при инфаркте миокардаКардиологические нарушения (1/10): реперфузионная аритмия (например тахиаритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (вплоть до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечены в непосредственной связи с применением Актилизе. Реперфузионная аритмия может привести к прекращению сердечной деятельности, представлять угрозу для жизни; в этом случае необходимо применение традиционной антиаритмической терапии.Побочные действия при инфаркте миокарда и эмболииСо стороны нервной системы (1/1000, но ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние).Побочные действия при остром ишемическом инсультеСо стороны нервной системы (1/1000, но ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние). Симптоматические внутричерепные кровоизлияния — это большинство побочных реакций (до 10% пациентов). Однако нет данных о том, что это приводит к повышению общей заболеваемости и смертности.Побочные действия при лечении инфаркта миокарда, эмболии легочной артерии и острого ишемического инсультаСо стороны иммунной системы (1/1000, но ≤1/100): анафилактические реакции, как правило, легкой степени, в отдельных случаях угрожающие жизни. Проявляются кожной сыпью, крапивницей, бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, гипотензией, шоком или любыми другими симптомами, связанными с аллергической реакцией, что требует назначения традиционной противоаллергической терапии. В случае появления анафилактических реакций большая часть пациентов получала ингибиторы АПФ как сопутствующую терапию. Нет данных об определенных анафилактических (IgE-опосредованных) реакциях, связанных с приемом Актилизе. Очень редко после введения Актилизе отмечали кратковременное образование антител с низкими титрами, но клиническая значимость этой реакции не установлена.Со стороны органа зрения (≤1/10 000): внутриглазное кровоизлияние.Кардиологические нарушения (1/1000, но ≤1/100): кровоизлияние в полость перикарда.Сосудистые нарушения (1/10): кровоизлияние (например гематома); (1/100, но ≤1/1000): эмболия (тромботическая) с соответствующими последствиями; (1/10 000, но ≤1/1000): кровотечение из паренхиматозных органов (например печеночное, легочное).Со стороны дыхательной системы, грудной полости и средостения (1/100, но ≤1/10): кровотечение со стороны дыхательных путей, например фарингеальное кровотечение, кровохарканье, эпистаксис (носовое кровотечение).Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, но ≤1/10): кровотечение из ЖКТ, например желудочное, ректальное, гематемезис, мелена), тошнота, рвота. Тошнота и рвота могут быть симптомами инфаркта миокарда; (1/1000, но ≤1/100): кровотечение в ретроперитонеальном просторанстве (например ретроперитонеальная гематома), гингивальное кровотечение.Со стороны кожи (1/100, но ≤1/10): экхимоз.Со стороны мочевыводящей системы (1/100, но ≤1/10): урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение из мочеполового тракта).Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотечение, обычно из места пункции (кровотечение из места инъекции) или поврежденных сосудов (например гематома или кровотечение из места применения катетера, кровотечение из места пункции).При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, но ≤1/10): повышение температуры тела.Нарушения, отравления и процедурные осложнения (≤1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с этим органах.Хирургические и общемедицинские процедуры (1/100, но ≤1/10): гемотрансфузия. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Актилизе должен назначать врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и имеющий в своем распоряжении необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. При назначении Актилизе, как и других тромболитиков, рекомендуется убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и необходимых лекарственных средств.В целом следует придерживаться следующих предостережений.КровотечениеНаиболее распространенное осложнение, отмечаемое при применении Актилизе, — кровотечение. Сопутствующее применение гепарина может стать причиной появления кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Актилизе, может возникнуть кровотечение в месте недавно проведенной пункции. Поэтому при проведении тромболитической терапии необходимо тщательное наблюдение вероятных мест возможного кровотечения (включая места катетеризации, артериальной и венозной пункции или венесекции). Во время терапии Актилизе не допускается использование жестких катетеров при введении препарата, в/м инъекций, пациенту необходимо предоставить полный покой.В случае серьезного кровотечения, в частности внутричерепного кровоизлияния, следует прекратить фибринолитическую терапию и немедленно отменить сопутствующее введение гепарина. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводили на протяжении 4 ч до начала кровотечения. В исключительных случаях при отсутствии эффекта от проводимых консервативных мероприятий возможно применение препаратов крови (при установленной необходимости этого). Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов следует проводить на фоне повторной клинической и лабораторной оценки после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена в объеме 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов. При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует назначать Актилизе в дозе свыше 100 мг, при остром ишемическом инсульте — 90 мг, поскольку это связано с повышением риска внутричерепного кровотечения.Пока существует лишь ограниченный опыт применения Актилизе при лечении детей.После терапии не отмечено случаев формирования антител в ответ на рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа. Систематического опыта повторного применения Актилизе нет. В случае анафилактической реакции следует прекратить инфузию и проводить необходимую терапию. Рекомендуется проведение мониторинга состояния пациентов, получающих как сопутствующую терапию ингибиторы АПФ (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). Необходимо тщательно взвесить необходимость применения терапии Актилизе, как и других тромболитиков, с целью сравнения потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы при таких условиях:• недавняя в/м инъекция или незначительные травмы, такие как проведенная биопсия, пункция основных сосудов, непрямой массаж сердца при проведении реанимационных мероприятий;• состояния с повышенным риском кровоизлияния, которые не указаны в противопоказаниях.При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует учитывать такие особые предостережения:• значение систолического АД 160 мм рт. ст.;• пожилой возраст, что может повысить риск внутричерепного кровоизлияния.Поскольку терапевтическая польза также больше в группе пациентов пожилого возраста, следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.Кроме этого, при лечении острого инфаркта миокарда следует учитывать следующие особые предостережения.АритмияКоронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIaСочетанное применение с антагонистами гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения. ТромбоэмболияПрименение тромболитиков может повысить вероятность случаев тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например таких как стеноз митрального клапана или фибрилляция предсердий.При лечении острого инсульта следует дополнительно учитывать особые предостережения:• терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии; • при сравнении с другими показаниями у больных с острым ишемическим инсультом, получавших терапию Актилизе, значительно повышался риск внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в зоне инфаркта. В частности, это касается таких случаев:• все ситуации, перечисленные в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, и вообще все ситуации с высоким риском кровоизлияния;• незначительные асимптоматические аневризмы церебральных сосудов; • у пациентов, получающих предшествующее лечение ацетилсалициловой кислотой, могут отмечать больший риск внутричерепного кровоизлияния, в частности если терапия Актилизе задерживается. Учитывая повышенный риск церебрального кровоизлияния, следует назначать не больше 0,9 мг альтеплазы/кг массы тела (максимально 90 мг).Терапию не следует начинать позже чем через 3 ч после появления симптомов, так как отрицательное соотношение пользы и риска базируется преимущественно на таких факторах:• положительный эффект лечения снижается со временем; • количество случаев смерти увеличивается у пациентов, которые предварительно получали терапию ацетилсалициловой кислотой;• повышен риск симптоматического кровоизлияния; • необходим мониторинг АД во время проведения терапии и на протяжении ближайших 24 ч; • рекомендуется в/в антигипертензивная терапия, если систолическое АД 180 мм рт.ст. или диастолическое АД 105 мм рт.ст.;• терапевтические преимущества уменьшаются у пациентов, перенесших инсульт, или у больных с декомпенсированным сахарным диабетом. Соотношение польза/риск у таких пациентов считается не таким благоприятным, хотя остается положительным; • у пациентов с инсультом легкой степени риск преобладает над пользой, поэтому им не следует проводить терапию Актилизе;• у больных с тяжелым инсультом отмечают повышенный риск внутричерепного кровоизлияния и смерти, поэтому им не следует проводить терапию Актилизе;• у пациентов с обширным инфарктом выявляют более высокий риск отрицательных последствий, включая тяжелые кровоизлияния и смерть. Относительно таких пациентов следует хорошо взвесить соотношение пользы и риска;• у больных с инсультом вероятность положительного эффекта уменьшается в зависимости от возраста, размера очага инсульта и уровня глюкозы в крови при поступлении пациента в стационар, тогда как вероятность тяжелой инвалидности и смерти таких больных или связанных с этим внутричерепных кровоизлияний увеличивается независимо от терапии. У пациентов в возрасте старше 80 лет с тяжелой формой инсульта (по клинической оценке и/или по результатам обследования с использованием необходимых методик визуализации) и у пациентов с уровнем глюкозы в крови ≤50 мг/дл или 400 мг/дл в начале лечения терапию Актилизе проводить не следует.Реперфузия ишемизированного участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта. В связи с повышенным риском кровоизлияния терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать на протяжении первых 24 ч после тромболизиса альтеплазой.Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Актилизе в этот период ограничен, поэтому препарат назначают только по жизненным показаниям с учетом потенциального риска для плода или ребенка. Не известно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначают больным с острым инфарктом миокарда, не проводили. Лекарственные средства, угнетающие коагуляцию или влияющие на функцию тромбоцитов, могут повысить риск кровотечения до, во время или после проведения терапии Актилизе. Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ может повысить риск развития анафилактической реакции, поскольку в случае возникновения таких реакций большая часть пациентов в качестве сопутствующей терапии получала ингибиторы АПФ.Сочетанное применение гепарина, непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов повышает риск развития геморрагических осложнений. Р-р препарата нельзя смешивать в одном объеме с другими р-рами для парентерального введения, включая р-р глюкозы. ПЕРЕДОЗИРОВКА: несмотря на относительную фибриноспецифичность, в результате передозировки может произойти клинически достоверное снижение уровня фибриногена и других компонентов коагуляции крови. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Тем не менее если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы или свежей крови, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Готовый р-р можно хранить в холодильнике на протяжении 24 ч или 8 ч при комнатной температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно после приготовления р-ра. Если этого не произошло, ответственность за условия и срок хранения до момента применения препарата несет пользователь; период хранения при таких условиях будет, как правило, не больше 24 ч при температуре 2–8 °С.