Зипрекса® (zyprexa®)табл. п/о 10 мг, № 28

Фармакологические свойства. Оланзапин является антипсихотическим лекарственным средством с широким спектром фармакологического действия, обусловленным воздействием на различные рецепторы. В процессе доклинических исследований оланзапина выявлено связывания с рецепторами: с серотониновыми рецепторами 5НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6, допаминовыми D1, D2, D3, D4, D5, с холинергическими мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовых Н1-рецепторов. Исследование поведения животных, которым вводили оланзапин, обнаружили антагонизм оланзапина как к серотониновых рецепторов 5НТ, так и допаминовых и холинергических. Оланзапин показал больший уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2 в моделях как in vitro, так и in vivo.Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарных (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотическое активность, при приеме в дозах, меньших чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов.В отличие от других антипсихотических средств, оланзапин усиливает ответ при проведении "анксиолитического" теста. Клиническое исследование относительно действия однократного приема 10 мг оланзапина с использованием томографии с излучением позитронов (РЕТ), в котором принимали добровольное участие здоровые люди, показало, что оланзапин обеспечивает более высокий уровень захвата рецепторов серотонина 5НТ2 сравнению с рецепторами допамина D2. Результаты клинического исследования SPECT imaging, в котором участвовали больные шизофренией, показали, что пациенты, которые отвечали на терапию оланзапином, имели более низкий уровень стриарной захвата рецепторов допамина D2 по сравнению с пациентами, которые отвечали на терапию некоторыми другими антипсихотическими средствами рисперидоном, но одновременно имели соответствующий уровень стриарной занятости у пациентов, реагирующих на клозапин. Как в плацебо-контролируемых, так и в сравнительно-контролируемых исследованиях с применением оланзапина в качестве успокоительного средства у больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами, оланзапин обеспечивал статистически достоверно лучшие показатели улучшения как негативных, так и позитивных симптомов. У пациентов с маниакальным или смешанным нападением биполярного расстройства оланзапин обнаружил чрезвычайно высокую эффективность по сравнению с плацебо и вальпроатом семинатрием (дивалпроексом) в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Оланзапин также обнаружил сравнимой с галоперидолом эффективность по соотношению пациентов с ремиссией симптомов мании и депрессии за 6 и 12 недель. В исследовании терапии пациентов, которым параллельно вводили литий или вальпроат меньшей мере в течение 2 недель, добавление 10 мг оланзапина через 6 недель обеспечивало большее снижение симптомов мании, чем при монотерапии с применением лития или вальпроата. В 12-месячном клиническом исследовании предотвращения рецидивов маниакальных приступов у пациентов , которые достигли ремиссии с помощью оланзапина и были в дальнейшем рандомизированы в группы, принимавших оланзапин или плацебо, оланзапин, что исследовался, выявил статистически весомое преимущество над плацебо по первичному острого биполярного рецидива. Оланзапин выявил статистически значимую преимущество по сравнению с плацебо с точки зрения предупреждения как маниакальным так и депрессивным рецидивы. Иначе 12-месячном исследовании предотвращения рецидивов маниакальных приступов у пациентов, достигших ремиссии с помощью комбинации оланзапина и лития, а в дальнейшем были рандомизированы в группы , принимавших или оланзапин отдельно, или литий отдельно, оланзапин оказался статистически не хуже литий относительно первоначального острого биполярного рецидива (оланзапин 30,0%, литий 38,3%, р = 0,055). В 18-месячном совместном исследовании лечения маниакальных или смешанных приступов у пациентов, которые достигли стабильного состояния с помощью оланзапина плюс стабилизатор настроения (литий или вальпроат), долгосрочное совместное лечение оланзапином с литием или вальпроатом не дало статистически значимых преимуществ по сравнению с лечением литием или вальпроатом отдельно при замедленном биполярном рецидиве, определенном по синдромальным ( диагностическим) критерием. Фармакокинетика  оланзапин хорошо всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина не влияет еды.Абсолютную биологическую активность при пероральном применении по сравнению с биологической активностью при внутривенном введении не определено. Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным метаболитом, циркулирующей является 10-N-глюкуронид, который не проходит через ГЭБ. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов, N-дезметил и 2-гидроксиметил, оба проявляют меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена ??первичным оланзапином. После перорального приема период полувыведения оланзапина у здоровых пациентов может быть разный, в зависимости от пола и возраста. У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами младшего возраста период полувыведения был повышен (51,8 часа по сравнению с 33, 8 часов), а плазменный клиренс - пониженное (17,5 л в час по сравнению с 18,2 л в час). Фармакокинетическое изменчивость, которая наблюдалась у пациентов пожилого возраста, была в пределах, характерных для пациентов младшего возраста. В 44 пациентов (в возрасте 65 лет), больных шизофренией, дозы от 5 до 20 мг в сутки не были связаны с какими-либо явно выраженными неблагоприятными эффектами. У пациенток-женщин по сравнению с пациентами-мужчинами период полувыведения был несколько больше (36,7 часа по сравнению с 32,3 часа), а плазменный клиренс был меньше (18,9 л в час по сравнению с 27,3 л в час). Однако оланзапин (дозы в пределах 5 - 20 мг) обнаружил, что сравнительные показатели безопасности у женщин (n = 467) лучше, чем у мужчин (n = 869). У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл в минуту) сравнению со здоровыми лицами отсутствовала существенная разница среднего периода полувыведения (37,7 часа по сравнению с 32,4 часа) или клиренса препарата (21,2 л в час по сравнению с 25,0 л в час). Анализ массового баланса показал, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов. У пациентов, курящих со слабым нарушением функции печени период полувыведения (39,3 часа) увеличен, а плазменный клиренс (18 , 0 л в час) уменьшен по сравнению с пациентами, не курят (соответствующие значения составляют 48,8 часа и 14,1 л в час). У пациентов, которые не курят, по сравнению с пациентами, курящих (мужчины и женщины) , период полувыведения был больше (38,6 часа по сравнению с 30,4 часа), а плазменный клиренс - меньше (18,6 л в час по сравнению с 27,7 л в час). Плазматический клиренс меньше у лиц пожилого возраста по сравнению с таким у лиц молодого возраста, у женщин - по сравнению с таковым у мужчин, у лиц, которые не курят, - по сравнению с таковым в курящих. Однако изменение показателей, характеризующих влияние возраста, пола или курения на плазменный клиренс и период полувыведения оланзапина, незначительна по сравнению с общим изменением этих показателей в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов. Уровень связывания оланзапина белками плазмы крови составляет приблизительно 93% для концентрации в пределах от 7 нг / мл до 1 000 нг / мл. Оланзапин связывается с альбумином и a1-кислотным гликопротеином. Показания к применению оланзапин показан для лечения шизофрении. оланзапин эффективен при длительном лечении для поддержки улучшенного клинического состояния пациентов, обнаружили положительную реакцию на начальное лечение. оланзапин показан для лечения маниакальных приступов от умеренных до тяжелых. У пациентов, у которых маниакальные нападения подвергались лечению оланзапином, оланзапин обнаружил свойства предотвращения рецидивов биполярных расстройств. Способ применения и дозы Шизофрения: рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг в сутки. Маниакальный приступ: начальная доза составляет 15 мг как единственная дневная доза при монотерапии или 10 мг ежедневно - при комбинированной терапии. Предотвращение рецидивов биполярных расстройств рекомендуемая начальная доза для оланзапина составляет 10 мг / день. Пациентам, которые получали оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендуется продолжать лечение теми же дозами для предотвращения рецидивов. Если наступает новый маниакальный, смешанный или депрессивное нападение, нужно продолжать лечение оланзапином (если нужно, то с оптимизацией дозы) с дополнительной, клинически показанной терапией для лечения депрессивных симптомов. При лечении шизофрении, маниакальных нападений и для предотвращения рецидивов биполярных расстройств дневная доза впоследствии может изменяться на основе индивидуального клинического состояния в пределах 5-20 мг / день. Повышение дозы до уровня, превышающего начальную дозу, рекомендуется только после соответствующей оценки клинических результатов и, как правило, должно происходить с интервалами не менее 24 часов. Оланзапин может вводиться независимо от приема пищи, поскольку питание не влияет на абсорбцию. Прекращения введения оланзапина следует осуществлять путем постепенного снижения дозы. Дети и подростки.Действие оланзапина на лиц моложе 18 лет не исследовалась. Пациенты пожилого возраста. Меньшая начальная доза (5 мг) обычно не назначается как дневная доза, но ее необходимо рассматривать как целесообразную для пациентов 65 лет и старше, если необходимость такой дозы обоснована клиническими факторами. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Для таких пациентов целесообразно меньшая начальная доза (5 мг в сутки). В случае умеренной печеночной недостаточности (цирроз Чайлд-Пафа [Child-Pugh], класс А или В) начальная доза должна составлять 5 мг и увеличивать такую ??дозу необходимо с осторожностью. Пол.При нормальных условиях лечения не требуется изменять начальную дозу и диапазон доз для пациенток-женщин по сравнению с пациентами-мужчинами.Пациенты-курильщики. При нормальных условиях лечения не требуется изменять начальную дозу и диапазон доз для пациентов, курящих по сравнению с пациентами без этой привычки. При наличии нескольких факторов, результатом воздействия которых может быть медленный метаболизм (женский пол, пожилой возраст, отсутствие курения), необходимо рассмотреть возможность снижения начальной дозы. При необходимости увеличения дозы таким пациентам осуществляют постепенно.Побочные эффекты. Среди наиболее частых (> 10%) нежелательных эффектов, связанных с применением оланзапина в клинических испытаниях, наблюдали лишь сонливость и увеличение массы тела. У пациентов с диагнозом "болезнь Альцгеймера" при клинических испытаниях очень часто наблюдалось нарушение походки. У больных психоз, вызванный приемом лекарств (допаминовых агонист), связанный с болезнью Паркинсона, при клинических испытаниях ухудшение симптоматологии паркинсонизма и галлюцинации были очень распространенными и наблюдались чаще, чем при применении плацебо. В одном клиническом испытании у пациентов с биполярной манией комбинированная терапия с применением вальпроата вместе с оланзапином приводила к нейтропении у 4,1%; возможным фактором, этому способствует, может быть высокий уровень вальпроата в плазме. Оланзапин, который вводили с литием или вальпроатом, приводил к повышению уровня (> 10%) тремора, сухости во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела. Также часто наблюдались расстройства речи (от 1% до 10%). Во время лечения с применением оланзапина в сочетании с литием или дивалпроексом увеличение массы тела> 7% по сравнению с базовой линией случалось в 17,4% пациентов во время интенсивного лечения (до 6 недель).Длительное лечение оланзапином (до 12 месяцев) для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством связано с увеличением массы тела на 7% по сравнению с базовой линией, которое случалось в 39,9% пациентов. Противопоказания. зипрекса ® противопоказан тем пациентам, у которых отмечается повышенная чувствительность к компонентам препарата. Препарат противопоказан пациентам, для которых существует известный риск закрытоугольной глаукомы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами.Препарат необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы. Поскольку оланзапин метаболизируется CYP1A2, вещества, которые могут специфически стимулировать или ингибировать этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Стимулирование CYP1A. Метаболизм оланзапина может спричинюватися курением и карбамазепином, что может приводить к снижению концентрации оланзапина.Наблюдалось повышение клиренса оланзапина только от слабого до умеренного.Клинические последствия могут быть ограничены, но рекомендуются клинические наблюдения, и в случае необходимости может быть целесообразным увеличение дозы оланзапина. Ингибирование CYP1A2. Флювоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, проявляет способность значительной степени ингибировать метаболизм оланзапина. Среднее увеличение Cmax оланзапина после приема флювоксамин составляло 54% у женщин, которые не курили, и 77% у мужчин-курильщиков. Среднее увеличение AUC оланзапина составило 52% и 108% соответственно. Целесообразным может быть снижение начальной дозы оланзапина для пациентов, которые используют флювоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2, например ципрофлоксацин.Снижение дозы оланзапина целесообразно, когда начато лечение с применением ингибитора CYP1A2. Снижение биодоступности. Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина при пероральном введении на 50 - 60%, и его следует принимать как минимум за 2 часа до оланзапина или через 2 часа после него. Было обнаружено, что флуоксетин (ингибитор CYP2D6), одноразовые дозы антацида (алюминий, магний) или циметидина значительно влияют на фармакокинетику оланзапина. Возможное влияние оланзапина на другие лекарственные средства. Оланзапин может проявлять антагонизм относительно эффектов прямых и косвенных допаминовых агонистов. оланзапин не ингибирует основные изоферменты CYP450 in vitro (например 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, особого взаимодействия не предвидится, что подтверждается опытами in vivo, при которых не было обнаружено ингибирование метаболизма таких активных веществ трициклический антидепрессант (который представляет главным образом путь CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2C19). оланзапин не обнаружил взаимодействия при одновременном введении с литием или бипериденом. Терапевтические наблюдения за уровнем вальпроата в плазме не указывали на необходимость коррекции дозы вальпроата после сопутствующего введения оланзапина. Передозировка. Признаки и симптомыОчень распространенными симптомами при передозировке (> 10% случаев) является тахикардия, ажитация / агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидальные симптомы и сниженный уровень сознания - от успокоения до комы. Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, гипертония или гипотония, сердечная аритмия (<2% случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки в 1 500 мг. Лечение передозировки Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту.Рекомендуется стандартные процедуры при передозировке (например промывание желудка, примите активированный уголь). Было показано, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%. Согласно клинических проявлений должно быть налажено симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение гипотонии и циркуляторной недостаточности, а также поддержку дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерной для бета-агонистов, так как бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии.Необходимо мониторинг сердечно-сосудистой системы для выявления возможной аритмии. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.Особенности применения. Гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, которые порой сопровождались кетоацидозом или запятой, наблюдались очень редко, включая несколько летальных случаев. В некоторых случаях наблюдалось предыдущее увеличение массы тела что может быть благоприятным для этого фактором.Рекомендуется должное клиническое наблюдение за больными диабетом и пациентов с фактором риска развития сахарного диабета. Острые симптомы, такие как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, страх, тошнота или рвота, при резком прекращении лечения оланзапином наблюдались очень редко (<0,01%) . Прекращения введения оланзапина следует осуществлять путем постепенного снижения дозы. сопутствующими заболеваниями. Несмотря на то, что оланзапин обнаружил антихолинергическое действие в условиях in vitro, опыт, приобретенный во время клинических исследований, свидетельствует о небольшом количестве случаев, связанных с таким воздействием оланзапина. Однако, поскольку клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, рекомендуется быть осторожным, назначая препарат больным гипертрофию простаты или паралитическое непроходимость кишечника и пациентам с последствиями этих заболеваний. Применение оланзапина для лечения психоза, связанного с допаминовых агонистом, пациентам с диагнозом "болезнь Паркинсона" не рекомендуется. При клинических испытаниях ухудшение симптоматологии паркинсонизма и галлюцинации были очень распространенными и наблюдались чаще, чем при применении плацебо, и оланзапин был не эффективнее плацебо при лечении психотических симптомов. В этих исследованиях от пациентов сначала требовали стабильно принимать самую низкую эффективную дозу лекарств против паркинсонизма (допаминового агониста) и не менять лекарства против паркинсонизма и их дозу протяжении всего исследования.Лечение оланзапином начинали с 2,5 мг / день и увеличивали до максимального показателя 15 мг / день на усмотрение исследователя. При антипсихотического лечения для улучшения клинического состояния пациента может понадобиться от нескольких дней до нескольких недель. Пациенты в этот период требуют внимательного надзора. Лактоза. Таблетки зипрекса содержат лактозу. Иногда проявляли временные, бессимптомные повышение уровня трансаминаз печени АЛТ и АСТ, особенно на раннем этапе лечения. Необходимо быть осторожным относительно пациентов с повышенным уровнем АЛТ и / или АСТ, с признаками и симптомами нарушений функций печени, пациентов с предпосылками для ограничения резерва функций печени, а также в отношении пациентов, для лечения которых применяли потенциально гепатотоксические лекарственные средства. В случае повышенного уровня АЛТ и / или АСТ в течение периода лечения необходимо организовать контроль состояния пациента и рассмотреть целесообразность снижения дозы. В случаях диагностированного гепатита лечение оланзапином следует прекратить. Как и при применении других нейролептических средств, необходимо быть осторожным относительно пациентов с низким уровнем лейкоцитов или нейтрофилов, возможно из любой причины, относительно пациентов, принимающих лекарственные средства, о которых известно, что они вызывают нейтропению, относительно пациентов, в истории болезни которых зарегистрировано угнетение костного мозга вследствие приема лекарственных средств, относительно пациентов с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующим заболеванием, лучевой терапией или химиотерапией, а также относительно пациентов с предпосылками для гипереозинофильного лейкоцитоза или миелопролиферативные заболевания.Нейтропения обычно случается при одновременном применении оланзапина и вальпроата. Данные по параллельного лечения с применением лития и вальпроата ограничены.Нет клинических данных относительно сочетанной терапии с применением оланзапина и карбамазепина, хотя и проводились фармакокинетические исследования. нейролептический злокачественный синдром (NMS). NMS является потенциально опасным для жизни состоянием, связанным с антипсихотическим лечением. Редкие случаи NMS, которые наблюдались, также были связаны с оланзапином.Клиническими проявлениями NMS является гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического состояния и признаки автономной нестабильности (нерегулярный пульс или кровяное давление, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Могут быть дополнительные признаки, к которым относятся повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Если у пациента заметны признаки и симптомы NMS или высокая температура, причину которой нельзя объяснить при отсутствии дополнительных клинических признаков NMS, то применение всех антипсихотических лекарственных средств, включая оланзапин, необходимо прекратить. Оланзапин необходимо с осторожностью причначаты пациентам, в историях болезни которых зарегистрированы случаи нападений или которые чувствительны к воздействию факторов, снижающих пороговый уровень для возникновения приступов.Согласно сообщениям, приступы у пациентов, для лечения которых применяют оланзапин, возникают редко. В большинстве таких случаев сообщали о том, что у пациента ранее нападения или на пациента влияли факторы, вызывающие риск возникновения приступов. Поздняя дискинезия. Сравнительные исследования в один год показали, что лечение с применением оланзапина связано с статистически меньшим количеством случаев дискинезии, вызванной лечением. Но риск поздней дискинезии увеличивается при длительной действия оланзапина на организм, поэтому в случаях, когда у пациентов, принимающих оланзапин, возникают признаки или симптомы поздней дискинезии, необходимо уменьшить дозу или отменить это лекарственное средство. Упомянутые симптомы могут временно проявляться, меньше или даже в большей степени, после прекращения лечения. Учитывая первичное действие оланзапина на ЦНС, пациент должен быть осторожным при употреблении оланзапина с другими лекарственными средствами, действующие на центральную нервную систему, с алкоголем. Поскольку в условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм по допамина, он может противодействовать влиянию прямых или косвенных агонистов допамина. При клинических исследованиях оланзапина иногда наблюдались случаи ортостатической гипотензии среди пожилых пациентов. Как и при применении других антипсихотических средств, у пациентов старше 65 лет необходимо периодически измерять кровяное давление. При клинических исследованиях выявлено отсутствие связи между оланзапином и постепенным увеличением абсолютных значений интервалов QT. Только 8 из 1 685 человек имели увеличенный интервал QT во многих случаях. Однако, как и в отношении других антипсихотических средств, необходимо быть осторожным, назначая оланзапин вместе с другими лекарственными средствами, известными как, которые увеличивают интервал QT, особенно при лечении пациентов пожилого возраста, у пациентов с врожденным синдромом длинного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, у больных с сердечной гипертрофии, гипокалиемия или гипомагниемия Применение во время беременности и кормления грудью.Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациенты должны сообщать врачам о состоянии беременности или вероятность беременности в течение периода лечения с применением оланзапина. Однако, поскольку существующий опыт лечения людей оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда возможные преимущества оправдывают возможный риск для плода. Очень редко поступали сообщения о тремор, гипертонию, летаргию и бессонницы у младенцев, рожденных женщинами, которые принимали оланзапин в последние три месяца беременности. При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг / кг) без риска для него оценивалась как 1.8% от материнской дозы (мг / кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин. Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техническими средствами. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациенты должны быть предупреждены об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.Условия хранения. Хранить при температуре 15 - 300С в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте. Таблетки следует хранить в оригинальной упаковке. Срок годности - 3 года.