Програф astellas pharma капс. 5 мг, № 50

ПРОГРАФ (PROGRAF) TACROLIMUSUM L04A A05 Astellas Pharma СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: капс. 5 мг, № 50 Такролимус 5 мг Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, вода очищенная. № UA/4994/02/03 от 18.08.2006 до 18.08.2011 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: на молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины -2, -3 и ?-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина -2. Капсулы такролимуса абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ. Максимальные концентрации в плазме крови (Сmaх) такролимуса достигают пика (Тmaх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже: Популяция Дозирование (мг/кг/сут) Сmaх (нг/мл) Тmaх (ч) Биодоступность (%) Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 74,1 3,0 21,8 (±6,3) Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) 0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (±20) Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 44,3 (±21,9) 1,5 20,1 (±11,0) После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и увеличение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата. Наблюдается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата. Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и б-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентраций в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л. Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведение такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет важную иммуносупрессивную активность. Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4. После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь. ПОКАЗАНИЯ: профилактика и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентное к стандартным режимам имуносупрессивной терапии. ПРИМЕНЕНИЕ: капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, учитывая результаты мониторинга уровней препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат нужно принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния приема пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки. Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход от терапии циклоспорином. Трансплантация почки Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течении 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ): коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход из терапии циклоспорином. Трансплантация сердца Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата нужно начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС. Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводится в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которые назначаются через 8–12 ч после окончания в/в инфузии. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза Прографа снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов из терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: корректирование дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяют в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза –0,3 мг/кг/сут. Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют лишь в/в. Не следует вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Нужно использовать лишь прозрачные и бесцветные р-ры. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежания загрязнения (контаминации). Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Применение препарата начинают через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Первичная иммуносупресия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на пероральную терапию Прографом начальную дозу 0,2–0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов с терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозирования Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяется в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг/сут. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным ингредиентам препарата. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота побочных эффектов ниже, чем при в/в введении. Нижеследующие реакции приведены в зависимости от частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но 1/1000, но 1/10 000, но