Побочное действие лекарств

Лекарственным препаратом называют химическое соединение, применяющееся для предупреждения или лечения заболеваний. Обоснованное применение лекарств во многом способствует успешному лечению различных заболеваний. Вопросам обеспечения населения лекарствами и их правильному использованию в нашей стране должно уделяться большое внимание. Химические соединения, рекомендуемые для терапевтических целей, предварительно тщательно изучаются и испытываются на животных, а затем апробируются в клиниках. Из числа этих веществ в качестве лекарств используются только те, лечебная доза которых во много раз меньше токсической. Таковы, например, современные лекарства пенициллин, новокаин, фторотан, преднизолон и др. Эта разница между терапевтической и токсической дозой называется широтой терапевтического действия лекарства и обеспечивает безопасность применения лекарств.

Для лекарств с меньшей широтой терапевтического действия вырабатываются определённые условия их рационального применения: максимально допустимые терапевтические разовые и общие дозы, концентрации их в крови, способы их введения и хранения, методы контроля за их действием и т. п. Эти сведения обязательно указываются в наставлении к применению лекарства, в которых указываются также ранние признаки их токсического действия для их своевременного выявления и меры их предупреждения и лечения. Так, малой широтой терапевтического действия обладают препараты дигиталиса, лечение которыми проводится под строгим врачебным контролем. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - неблагоприятные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в терапевтических дозах. Действие лекарственных средств, благодаря к-рому достигается фармакотерапевтический эффект, называют основным (главным). Ему могут сопутствовать дополнительные эффекты, к-рые не представляют фармакотерапевтической ценности и в связи с этим являются нежелательными. Такие эффекты обозначают как побочные. Характер эффектов каждого лекарственного препарата следует оценивать в соответствии с конкретной клин. ситуацией.

Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при применении его для премедикации перед наркозом расценивается как основной эффект, а при использовании препарата в качестве спазмолитика - как побочный. В нек-рых случаях побочные эффекты могут быть индифферентными, т. е. не вызывать каких-либо серьезных расстройств состояния организма (напр., изменения окраски волос при длительном применении хингамина). Однако в подавляющем большинстве случаев побочные эффекты имеют неблагоприятный для организма характер (напр., рвота при применении морфина и сердечных гликозидов, явления лекарственного паркинсонизма, вызываемые нейролептиками, и др.), а иногда представляют серьезную опасность для здоровья (напр., агранулоцитоз при применении бутадиона и ряда других препаратов). Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиол. статуса больного; длительное лечение; детский или старческий возраст; полипрагмазия (одновременное назначение большого числа лекарственных средств). Различают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Побочные эффекты аллергического происхождения характеризуются следующими признаками: между реакцией на лекарство и первым приемом его всегда имеется временной интервал, т. е. реакция возникает на повторное применение; реакцию могут вызывать даже минимальные дозы препарата; реакция повторяется при последующих приемах препарата; реакция не напоминает типичных фармакол. эффектов лекарства и проявляется в виде различных признаков аллергии (крапивницы, сывороточной реакции, отека Квинке и т. п.). По механизмам своего развития аллергия на лекарства не отличается от аллергии на прочие чужеродные для организма вещества. Способностью вызывать лекарственную аллергию обладают не только лекарственные препараты белковой и полипептидной структуры (инсулин, ферментные препараты и др.), являющиеся полными антигенами, но и многие препараты и их метаболиты небелковой структуры (напр., пенициллины, салицилаты и др.), к-рые в организме образуют комплексы с эндогенными макромолекулами (белками и др.) и таким образом приобретают свойства полных антигенов.

Например, атропин, расширяя зрачок, вызывает уменьшение слюноотделения, уменьшает тонус гладкой мускулатуры и др. Подобные сопутствующие лечебному действию, но не ухудшающие состояния больного изменения в организме, людей, принимающих те или иные лекарства, и названы внетерапевтическим (побочным) действием препарата. В одних случаях ПДЛ бывают несущественными и ими можно пренебречь, например окрашивание мочи, в других случаях их приходится корригировать, например горький вкус - добавлением в препарат сахара, возбуждение блуждающего нерва морфином - включением атропина и т. п. Проявления токсического действия лекарств, которые закономерно возникают у каждого человека при передозировке препарата, как бы ни было мало его абсолютное количество при этом, в понятие ПДЛ не включаются и учитываются особо.

В ряде случаев ПДЛ оказываются условными, так как одно и то же действие лекарства в одних случаях будет лечебным, а в других - побочным. Так, снижение секреции желудочного сока под влиянием атропина при язвенной болезни является лечебным, а при купировании приступа бронхиальной астмы - побочным действием; расширение зрачка атропином, необходимое окулисту, окажется побочным действием при лечении язвенной болезни.

Обычно ПДЛ хорошо известны при выпуске препаратов и указаны в наставлении к применению препарата, однако все без исключения действия лекарств на организм человека в эксперименте и при предварительном испытании учесть невозможно. Например, ототоксическое действие стрептомицина было выявлено только при лечении больных в клинике, а на животных это его свойство неопределимо. Согласно современным установкам, вновь вводимые в медицинскую практику лекарства в течение 5 лет считаются новыми и при их использовании осуществляется особенно тщательное наблюдение врача за больными.

Данные о патологии, обусловленной приёмом лекарств, применённых в терапевтических дозах, признаны столь же важными, как, например, материалы о послеоперационных осложнениях в хирургии. Наиболее опасным видом ПДЛ, по общему признанию, является повреждающее действие лекарств на плод - лекарственный тератогенез. Подобное действие определяется способностью лекарств проникать через плацентарный барьер и в определенные стадии эмбрионального развития (в частности, в период органогенеза) нарушать формирование плода. Так, множественные врожденные уродства возникли у ребенка, мать которого с целью прерывания беременности в течение 5 дней принимала метотрексат в терапевтической дозе (2,5 мг/сут) между 8-й и 10-й неделей беременности. Прервать беременность не удалось: роды произошли в срок. Родилась девочка массой 1900 г, у которой отсутствовала лобная кость, были недоразвиты кости орбит и нижняя челюсть, имелись множественные аномалии ребер, отсутствовали пальцы на правой ноге при наличии только одного пальца на левой ноге, отмечались множественные костные дефекты обеих стоп, декстрокардия, экзофтальм. Других причин, помимо приема тератогенного препарата, обусловивших нарушения развития плода, не выявлено: женщина была здорова, предшествующие роды закончились нормально. Вопросам лекарственного тератогенеза стали уделять внимание с того момента, когда была выявлена клинически в ФРГ и подтверждена экспериментально роль седативного препарата талидомида (кантергана) в рождении детей с уродствами. Наиболее частыми аномалиями развития плода и новорожденных являются нарушения формирования костей свода черепа и конечностей, глухота, стеноз аорты, нарушения дыхания, гемолитическая анемия и др. К препаратам, способствующим их развитию, относятся противобластомные средства (эмбихин, 6-меркаптопурин, лейкеран, аминоптерин и др.), хлорохин, резерпин, фторурацил и некоторые другие. Потенциально тератогенными оказались кортикостероидные и антигистаминные препараты в высоких дозах.

Поскольку пока ещё не имеется абсолютных гарантий отсутствия тератогенных свойств у любого из препаратов, рекомендуется проявлять большую осторожность при назначении лекарств беременным женщинам. Неблагоприятное действие лекарств наиболее возможно в начальные сроки беременности. Поэтому рекомендуется в течение первых 3-4 мес. беременности не назначать женщинам без серьёзных оснований никаких лекарств. Необходимо отказаться от применения лекарств для улучшения самочувствия беременной: для обеспечения эмоционального комфорта беременным вообще не должны назначаться какие-либо лекарства. Все лекарственные препараты им назначает врач только по строгим показаниям.

Другим существенным разделом ПДЛ является влияние современных антибактериальных препаратов на формирование инфекционного процесса. В организме больного человека антибиотики попадают в очень сложные условия, весьма отличающиеся от условий в пробирке: патогенный микроорганизм, проникающий в ткани человека, наталкивается на целую систему естественных защитных факторов, с помощью которых и без введения лекарств организм обычно обезвреживает многие патогенные начала. Антибактериальный препарат, воздействуя на бактериальную флору, иногда приводит к поражению не только патогенных микробов, но и сапрофитов организма и тем самым к изменению структуры его обычной микрофлоры. В результате в организме начинают распространяться микробные.

Факторы, необычные для него, например патогенные грибы кандида, стафилококки, кишечная палочка и некоторые другие. Более того, при беспорядочном применении антибиотиков эти микробы приобретают устойчивость к ним, а в более редких случаях начинают воспринимать эти антибиотики как стимуляторы своего роста (зависимые бактерии). Под влиянием лекарственных средств может произойти перестройка всей клетки микроорганизма с образованием их фильтрующих форм, Л-форм и др. При этом патогенность микроорганизма может уменьшиться, но выведение его из организма затормозится, что обусловит формирование хронических форм инфекционного процесса. Дисбактериоз может развиваться также и под влиянием лекарств, ослабляющих защитные механизмы человека. К таким препаратам в настоящее время относятся иммунодепрессанты и цитостатические средства, при лечении которыми также известны случаи дисбактериозов и суперинфекций.

Клинические проявления дисбактериоза могут быть местными (энтероколиты вплоть до холероподобных, пневмонии, вагиниты) и общими (сепсис).

Основным методом в борьбе с осложнениями этой группы являются категорическое запрещение использования антибиотиков или синтетических химиотерапевтических препаратов в качестве симптоматических средств при любом повышении температуры, увеличении СОЭ или лейкоцитозе без уточнения диагноза. Важнейшими условиями применения антибиотиков являются определение вида патогенной флоры (посев) и ее чувствительности к выбранному препарату, установление необходимой дозы и частоты введения; а также постоянный контроль за состоянием больных в процессе лечения.

Профилактическое назначение противогрибковых средств не гарантирует полностью от дисбактериоза и суперинфекций, обусловленных другими группами микробов, например стафилококками. Следующей важной группой ПДЛ являются аллергические процессы, возникающие вследствие сенсибилизации организма больных к лекарственным препаратам. Основной нозологической формой в этой группе является лекарственная болезнь. Клинически она выражается в виде анафилактического шока или сывороточной болезни. Анафилактический шок - самое грозное проявление лекарственной болезни. Он обычно возникает через несколько минут после парентерального введения препарата, реже - после приёма лекарства внутрь. Для анафилактического шока характерны внезапное покраснение лица, чувство ненормального состояния, головокружение, тошнота, стеснение грудной клетки или в глотке, головная боль, обильное потоотделение, онемение различных областей тела и т. д. В последующем могут появляться цианоз губ, удушье, нарушение кровообращения с частым нитевидным пульсом, коллапсом, бессознательным состоянием, недержанием мочи и кала, судорогами.

Следует подчеркнуть, что дозы препаратов, вызывающие развернутые и даже смертельные варианты лекарственной болезни, обычно не превышают лечебных, а нередко бывают и значительно меньше их. Диагностика и лечение лекарственного анафилактического шока стандартизированы. Клиническим проявлением лекарственной болезни является сочетание .таких симптомов, как лихорадка от субфебрильной до гипер-пиретической, разнообразные высыпания на коже, изменения в крови (лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и др.) артралгии, увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени и т. п.

Высыпания на коже (дерматиты) могут быть различными по форме и распространенности. Наиболее часто они имеют характер крапивницы, напоминают сыпь при скарлатине или кори, нередко сопровождаются зудом. Иногда на коже одновременно появляются высыпания различного вида. Особенно тяжелым и быстро возникающим поражением кожи является буллезный дерматит, напоминающий тяжелые ожоги (синдром Лайелла). Этот вид дерматита распространяется на кожной поверхности очень быстро, и больных необходимо срочно госпитализировать. Дерматиты могут сочетаться с поражением слизистых оболочек, чаще рта и век, реже кишечника, влагалища и т. п. Встречаются самые разнообразные поражения слизистых оболочек: эрозии, язвы, некрозы вплоть до некрозов щек типа номы или некроза стенок влагалища с образованием пузырно-влагалищного свища.

При лекарственной болезни очень часто развиваются ангионевротические отеки (типа отёка Квинке) различных областей тела - губ, языка, глотки, уха и т. п. Лекарственная болезнь типа сывороточной пока менее известна медицинским работникам, в связи с чем при её распознавании допускаются диагностические ошибки. Больной Д., 28 лет, сплавщик леса, обращался за медицинской помощью в связи с ушибами конечностей и грудной клетки во время работы, рецидивирующим пояснично-крестцовым радикулитом и редкими (1 - 2 раза в год) простудными заболеваниями (ангина, острые респираторные заболевания, очаговая пневмония). По поводу этих заболеваний в течение последних 6 лет многократно получал внутрь анальгин, сульфаниламиды кратковременного и продленного действия, эритромицин; парентерально анальгин, витамины группы В, пенициллин, стрептомицин, тетраолеан и др. в неучтённых количествах, а также некоторые другие симптоматические средства (отхаркивающие, мазь Вишневского, новокаин и др.).

Через 3 года от начала подобного лечения при повторном внутримышечном введении витамина В1 возник анафилактический шок средней тяжести. После этого витамины этой группы больше не назначались. Ещё через 2 года лечение острого респираторного заболевания сульфаниламидами осложнилось дерматитом, лихорадкой, лейкопенией (3200), эозинофилией (16%) и впервые появившимся бронхоспастическим синдромом в виде сухих хрипов в легких. Установлен диагноз: лекарственный дерматит. Прием сульфаниламидов был прекращён. Лечение больного продолжено димедролом и эритромицином по 250 000 ЕД 4 раза в сутки. На 5-й день такого лечения у больного впервые возник приступ бронхиальной- астмы. С этого времени без достаточной оценки обстоятельств развития спастического синдрома и сопутствующих симптомов больному установлен диагноз бронхиальной астмы инфекционно-аллергической этиологии. Его стали настойчиво лечить противоинфекционными средствами, однако эффекта не было.

Приступы астмы стали частыми и продолжительными. Больному назначили стероидные гормоны, которые облегчали его состояние, но не прекращали заболевания. Через полгода больной был переведен на инвалидность II группы, а еще через полгода в период обострения астмы и настойчивого применения противоастматических средств без учета их количества больной внезапно скончался. При патологоанатомическом исследовании выявлены признаки эмфиземы легких, бронхоспазма и системного васкулита сосудов лёгких. Таким образом, у больного 28 лет, в прошлом перенесшего лекарственный анафилактический шок, бронхиальная астма возникла во время лечения острого респираторного заболевания сульфаниламидными, биологически активными и высокоантигенными препаратами одновременно с другими проявлениями лекарственной болезни (дерматит, изменения в крови и лихорадка). В подобных случаях бронхиальная астма, начавшись как медикаментозно-аллергическая, приобретает затяжное и резистентное к противоастматическому лечению течение. Правильный диагноз у подобных больных, когда проявления лекарственной болезни сочетаются с инфекционным острым или хроническим процессом, можно установить лишь при тщательном анализе особенностей течения как основного (инфекционного), так и сопутствующего (неинфекционного) заболевания.

Распознавание лекарственной болезни, при характерном анамнезе и типичных клинических проявлениях болезни обычно не вызывает затруднений. Подтверждением диагноза в подобных случаях служит довольно быстрое исчезновение всех её проявлений при отмене плохо переносимого лекарства. Лекарственная болезнь и другие проявления иммунной патологии медикаментозной природы возникают, как правило, в определенные сроки - на 5-9-й день лечения болезни препаратами-антигенами. Это время обычно требуется для сенсибилизации организма.

Особую группу среди ПДЛ составляют случаи необычайной чувствительности (или резистентности) организма отдельных людей к первому в жизни введению некоторых лекарств - лекарственная идиосинкразия. Как показали специальные исследования, причиной такой чувствительности являются врожденные дефекты биохимических или ферментных систем организма, приводящие к резкому нарушению метаболизма определенных веществ, в том числе лекарств. Лекарственная идиосинкразия в отличие от лекарственной аллергии является ферментопатией: какие-либо антитела к лекарствам у подобных лиц не обнаруживаются. К настоящему времени известно свыше 50 наследственных обменных заболеваний, которые характеризуются чрезвычайно высокой чувствительностью к тем или иным препаратам.

Так, отсутствие или недостаток фермента каталазы обусловливает высокую чувствительность к перекиси водорода, на месте нанесения которой на коже и слизистых оболочках образуются некрозы и язвы. Недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах приводит к развитию гемолитической анемии при введении сульфаниламидных препаратов, а отсутствие в сыворотке холинэстеразы может привести к внезапной остановке дыхания во время наркоза и т. д. Внутрикожные и подкожные пробы на переносимость антибиотиков применять не следует ввиду их малопоказательности и небезопасности.

В профилактике ПДЛ первостепенное значение имеет соблюдение медицинскими работниками правил использования медикаментов, прежде всего твердое знание всех свойств и особенностей действия препаратов, учёт того, что многие фирменные препараты имеют различные наименования (синонимы), число которых у отдельных препаратов достигает 80-100.

До начала лекарственного лечения фельдшер должен тщательно расспросить больного, уточнить, какие препараты он принимал раньше, их количество, способы введения и побочные реакции.

Существенным является ограничение одновременного применения многих лекарств и сочетания их приема с употреблением алкоголя. Известно более 20 лекарственных препаратов, применение которых при употреблении алкоголя приводит к развитию ПДЛ. Сюда относятся антигипертензивные, коронаролитические, успокаивающие, снотворные, некоторые антибактериальные средства и антикоагулянты. Токсичность снотворных средств повышается на 50%, а эффективность антидиабетических препаратов значительно уменьшается, если они принимаются одновременно с приемом алкоголя.

Недопустима полипрагмазия - одновременное назначение 6 и более лекарственных средств. При этом пытаются объяснить подобную практику требованиями комплексности лечения. Между тем комплексность лечения основывается на применении различных методов - режима, лечебного питания, физкультуры, климатического лечения, физиотерапии и др. В этой системе медикаменты очень часто являются со всем не главным терапевтическим мероприятием. Особенно необходимо ограничивать избыточную нагрузочную терапию у детей.

У лиц с уже измененной реактивностью организма в результате заболеваний (бронхиальная астма, ревматизм, экзема и т. п.) или с указанием на непереносимость лекарств в анамнезе терапия должна быть тщательно продуманной. У подобных больных особенно часто возникают парадоксальные и непредвиденные состояния. Поэтому их лечение необходимо всегда проводить под тщательным контролем врача. Очень важно ограничивать показания для введения лекарств парентеральным путём, в первую очередь симптоматических - витаминов, обезболивающих средств и некоторых других. Для введения лекарств этим методом должны быть определенные показания: отсутствие другого пути введения лекарства, например инсулина или пенициллина; быстрота действия при жизненно опасных ситуациях, например введение адреналина при падении давления или строфантина при остром отёке легких. Профилактическое применение антибиотиков в настоящее время признается неоправданным.

Своевременно и точно в историях болезни и амбулаторных картах должны отмечаться сведения о сенсибилизации к определённым (а не ко всем, как иногда полагают) лекарствам, генетических аномалиях и т. п.

Важную роль в борьбе с ПДЛ играют правильно поставленный диагноз любого, даже самого легкого заболевания, рациональное лечение, а также раннее выявление осложнений, вызванных приемом лекарств. Необходимо вырабатывать у медицинских работников навык правильной оценки состояния больного и правильное отношение к выбору адекватного (а не избыточного) лечения соответственно фазе болезни и состоянию больного. Необходимо также своевременно отменять лекарства, не допуская их чрезмерно длительного введения. Следует помнить, что своевременное прекращение, лечения есть такой же лечебный акт, как и его назначение в показанных случаях.

Таким образом, при применении современных лекарств, включая антибиотики, помимо соблюдения дозировки, сроков лечения и методов введения препаратов, медицинский работник должен обосновать показания для их введения, учитывая при этом противопоказания и индивидуальную чувствительность больных к назначаемым средствам. При этом польза от применяемых лекарств будет максимальной, а нежелательные последствия будут сведены до минимума.