Пегасис (pegasys) р-р д/ин. 180 мкг фл., № 1

Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг Прочие ингредиенты: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота аскорбиновая, вода для инъекций. № 323/04-300200000 от 05.08.2004 до 24.09.2007 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: пегинтерферон альфа-2а получают путем связывания биосинтетического рекомбинантного интерферона альфа-2а (полученного в результате введения клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона в бактерии E. сoli и его экспрессии) c ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликолем). Структура ПЭГ непосредственно обусловливает фармакокинетические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кД определяют уровень всасывания, распределения и экскреции активного вещества — интерферона альфа-2а. Последний, представляющий активную часть Пегасиса, оказывает антивирусное и антипролиферативное действие. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют различные биологические эффекты, включая угнетение репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Снижение концентрации РНК вируса гепатита C у больных вирусным гепатитом С при лечении Пегасисом происходит в две фазы. Первая фаза снижения концентрации у больных с адекватным терапевтическим эффектом — от 24 до 36 ч после введения первой дозы Пегасиса, вторая — в последующие 4–16 нед. Пегасис в дозе 180 мкг в неделю ускоряет выведение вирионов и улучшает результат вирусологического контроля по сравнению с лечением стандартным интерфероном альфа. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких, как сывороточный неоптерин и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Стимуляция продукции 2,5-олигоаденилатсинтетазы после введения Пегасиса в разовой дозе 135–180 мкг максимальная и остается таковой на протяжении однонедельного интервала между дозами. Уровень и продолжительность активности 2,5-олигоаденилатсинтетазы, стимулированной Пегасисом, снижена у лиц старше 62 лет и у больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20–40 мл/мин). Клиническое значение этого факта пока не установлено. Эффективность Хронический гепатит В В режиме монотерапии на протяжении 48 нед Пегасис эффективен при лечении пациентов с HВeAg-положительным и HВеAg-отрицательным/анти-HBeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В в фазе репликации, определенной по уровню ДНК вируса гепатита В (ВГВ) в крови, повышенной активности АлАТ и результатам биопсии печени, которые подтверждали хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином в дозе 100 мг и комбинацией Пегасис/ламивудин в дозе 180 мкг/100 мг. Уровень ДНК ВГВ измеряли с помощью COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий/мл). Монотерапия Пегасисом пациентов с HВeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HВeAg-сероконверсии у 32 % пациентов по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК ВГВ ниже порога определения у 32 и 22% пациентов и нормализации активности АлАТ у 41 и 28% пациентов соответственно. При монотерапии Пегасисом пациентов с HВeAg-отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение концентрации ДНК ВГВ ниже порога определения) отмечена у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АлАТ) у 59 и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2–3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ комбинированного применения Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Клинические исследования показали, что Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином эффективен в лечении больных вирусным гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Вирусологический ответ, который выражается в достижении уровня РНК ВГС, который не определяется при измерении с помощью COBAS AMPLICOR ВГС-test, версия 2 (порог определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл), стойкий вирусологический ответ определяется как отрицательный результат через 24 нед (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные стойкие вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в частности инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также у представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/нед на протяжении 48 нед стойкий вирусологический ответ отмечался у 28–39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, которые раньше не получали лечения интерфероном, по сравнению с 11–19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн МЕ/3 млн МЕ на протяжении 48 нед. У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут на протяжении 48 нед приводит к развитию стойкого вирусологического ответа у 54 и 65% пациентов соответственно. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. В исследованиях было получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза печени, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих начальных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис в дозе 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сут на протяжении 24 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенной активностью АлАТ и гистологическим диагнозом вирусного гепатита С, которые не получали прежде лечения интерфероном и (или) рибавирином, стойкий вирусологический ответ был достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2–3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). Комбинация Пегасиса в дозе 180 мкг/не и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65 и 47% пациентов с вирусом генотипа 1 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АлАТ в сыворотке крови. Тем не менее, показатель АлАТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК вируса гепатита С. Независимо от нормализации показателя АлАТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет надежнее оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрирована по результатам гистологического исследования, включая пациентов с циррозом и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Препарат обеспечивает полное угнетение репликации вируса гепатита С на протяжении всего 7-дневного междозового интервала. Возможность сокращения продолжительности лечения до 24 нед у пациентов с 1 и 4 генотипом вируса и быстрым вирусологическим ответом через 4 нед лечения базировалась на результатах исследования, согласно которому стойкий вирусологический ответ был получен у 93% таких пациентов. Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут на протяжении 48 нед у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С стойкий вирусологический ответ отмечался у 29% пациентов с 1 генотипом вируса, у 62% пациентов с генотипом вируса 2/3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14, 36, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7, 20, 12% при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/сут соответственно. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются. Всасывание. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 72–96 ч после введения препарата. В крови препарат определяется через 3–6 ч после однократного введения. Концентрация в сыворотке крови достигает 80% максимального уровня через 24–48 ч. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84%, что аналогично биодоступности интерферона альфа-2а. Распределение. Постоянный объем распределения в организме человека после в/в введения составляет 6–14 л. Согласно результатам исследований на крысах, препарат накапливается в тканях печени, почек и костном мозге в количестве, зависящем от концентрации в сыворотке крови. После однократного в/в введения радиоактивно меченный Пегасиса в головном мозге не определялся. Метаболизм. Биотрансформация является основным путем клиренса Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса изучены не полностью. У человека общий клиренс Пегасиса составляет приблизительно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для нативного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде через почки выводится меньше 10% от введенной дозы пегинтерферона альфа-2а. В то время как частица ПЭГ остается связанной с интерфероном альфа-2а, метаболизируются обе частицы. Выведение. После в/в введения период полувыведения Пегасиса составляет примерно 60–80 ч по сравнению с 3–4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения период полувыведения более продолжительный (диапазон от 50 до 140 ч у большинства больных). Более продолжительный период полувыведения после п/к введения возможно является не особенностью выведения препарата, а скорее следствием продолжительной абсорбции Пегасиса. При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозозависимое увеличение экспозиции препарата. В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у больных хроническим гепатитом С, которые получали его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед. Таблица 1. Фармакокинетические параметры Пегасиса при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг Фармакокинетический параметр Больные хроническим гепатитом С, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16) Однократное введение, среднее значение±SD (диапазон) На 48 нед, среднее значение±SD (диапазон) Максимальная концентрация в крови, нг/мл 15±4 (7–23) 26±9 (10–40) Время достижения максимальной концентрации в крови, ч 80±28 (23–119) 45±36 (0–97) AUC1–168 (нг · ч/мл) 1820±586 (846–2609) 3334±994 (1265–4824) Клиренс, мл/ч 83±50 (33–186) 60±25 (37–142) Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 нед Неприменимо 1,7±0,4 (1,1–2,5) Кумуляция (AUC48 нед/AUCразовое введение) Неприменимо 2,3±1,0 (1,1–4,0) SD – стандартное отклонение У больных хроническим гепатитом С через 5–8 нед терапии Пегасисом 1 раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8 нед лечения с введением препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5–2. Концентрации Пегасиса в сыворотке крови сохраняются на протяжении 1 нед (168 ч) после введения (Рисунок). Рисунок. Средние равновесные концентрации Пегасиса у больных хроническим гепатитом С