Паклитаксел “ебеве' (paclitaxel “ebewe') р-р. 100мг фл.16.6мл.№1

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосуванняпрепарату ПАКЛІТАКСЕЛ “ЕБЕВЕ\" (PACLITAXEL “EBEWE\") Загальнахарактеристика: міжнародна тахімічна назви: паклітаксел; основніфізико-хімічні властивості: прозорий,світло-жовтий розчин; склад: 1 мл розчину містить 6,00 мг паклітакселу; допоміжні речовини:олія рицинова поліоксильна, етанол безводний. Форма випуску. Концентрат для приготування розчину дляінфузій. Фармакотерапевтичнагрупа. Препарати длялікування онкологічних захворювань. Цитостатичні препарати. Код АТС L01C D01. Фармакологічнівластивості. Фармакодинаміка.Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє намікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерівтубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цьогопорушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж,важливий для клітинних функцій. Окрім того, паклітаксел індукує утворенняаномальних структур або “зв’язок” мікротрубочок протягом клітинного циклу, атакож множинних “зірок” з мікротрубочок під час мітозу. Фармакокінетика.Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентраціїпаклітакселу в плазмі крові. Фармакокінетикапаклітакселу вивчалася після вливання препарату в дозах 135 мг/м2 і175 мг/м2 протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періодунапіввиведення під час термінальної фази становила 3,0-52,7 години, а середнійзагальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м2. Спостерігаласятенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу з організму припідвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’ємрозподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить проширокий екстраваскулярний розподіл і (або) зв’язування з тканинами. Приінфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійнийхарактер. При збільшенні доз на 30% (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2)максимальна концентрація Сmax і площа під графіком “концентрація -час” AUC0-a збільшилися відповідно на 75% і 81%. Коливання рівнівсистемної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії булимінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікуваннязафіксовано не було. Результатидосліджень in vitro свідчать, що 89-98% паклітакселу зв’язується з білкамиплазми. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідрамінуне впливає на зв’язування паклітакселу з білками. Метаболізмпаклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому виглядівиводиться від 1,3% до 12,6% від введеної дози, що свідчить про екстенсивнийненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно в печінці івиводиться головним чином через жовч. Ймовірно, що метаболізація паклітакселувідбувається за участі ізоферментів цитохрому Р450. Після введенняпаклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, 26%, 2% і 6% радіоактивностібули виведені з фекаліями у вигляді 6a-гідроксипаклітакселу,3’-р-дигідроксипаклітакселу та 6a-3’-р-гідроксипаклітакселу. Утворення цихгідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами CYP2C8,CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Вплив порушень функцій нирок і печінки наметаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався.Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, що потребував гемодіалізу іотримував паклітаксел у дозі 135 мг/м2 шляхом 3-годинних вливань, невідрізнялися від показників у пацієнтів без порушень функції нирок. Показання длязастосування. Рак яєчника.Паклітаксел застосовується як препарат першої лінії для лікування раку яєчника,а також у комбінації з цисплатином при розповсюдженій формі раку яєчника абопри залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 cм. Паклітакселзастосовується як препарат другої лінії для лікування метастатичного ракуяєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною. Рак молочноїзалози. Паклітаксел застосовується для лікування метастатичного раку молочноїзалози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказанаабо виявилася неефективною. Недрібноклітиннийрак легені. Паклітаксел у комбінації з цисплатином використовується длялікування недрібноклітинного раку легені у разі неможливості застосуванняхірургічних методів і (або) променевої терапії. Саркома Капоші ухворих на СНІД. Спосібзастосування та дози. Рекомендовані дозидля дорослих і людей похилого віку Первинне лікуванняраку яєчника. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 135 мг/м2,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю понад 24 години, потімвведення цисплатину у дозі 75 мг/м2. Інтервал між курсами – 3 тижні. Вторинне лікуванняраку яєчника і раку молочної залози. Паклітаксел у дозі 175 мг/м2,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал міжкурсами – 3 тижні. Лікуваннянедрібноклітинного раку легені. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 175 мг/м2,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім введенняцисплатину у дозі 80 мг/м2. Інтервал між курсами – 3 тижні. Лікування саркомиКапоші. Паклітаксел у дозі 135 мг/м2, введення шляхомвнутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні. Наступні дозипаклітакселу повинні коригуватися залежно від індивідуальної реакції пацієнтів.Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня=> 1,5 x 109/л, а тромбоцитів – до рівня => 100 x 109/л.Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів буланижчою за 0,5 x 109/л протягом 7 днів і більше) або тяжкапериферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20%. Всі пацієнтиповинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратамиі антагоністами H2-рецепторів, наприклад, за такою схемою: Препарат Доза Час прийому Дексаметазон 20 мг перорально За 12 і за 6 годин до введення паклітакселу Дифенгідрамін або хлорфенірамін 50 мг в/в 10 мг в/в За 30-60 хвилин до введення паклітакселу Циметидин або ранітидин 300 мг в/в 50 мг в/в За 30-60 хвилин до введення паклітакселу Лікування дітей Ще не визначено, вяких дозах паклітаксел може вводитися дітям. Інструкціїмедичному персоналу При роботі зПаклітакселом “Ебеве\", як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхіднаобережність. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовленийперсонал, в спеціально відведеній зоні, з додержанням усіх правил асептики.Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляннярозчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось,уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливепоколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизовіоболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинівпаклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота. Невикористанірозчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, мають знищуватисязгідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичніречовини. Приготуванняінфузійних розчинів для внутрішньовенного введення Перед застосуваннямконцентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел “Ебеве” необхіднорозвести, додержуючись правил асептики. Концентрат розводиться 0,9% розчиномхлориду натрію, 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози в 0,9% розчиніхлориду натрію до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл. При кімнатнійтемпературі (близько 25°C) і кімнатному освітленні розведені розчини є фізичноі хімічно стабільними протягом 48 годин (включаючи час приготування івведення). Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику. Приготовані розчинидля інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія.Фільтрація не дозволяє ліквідувати цю каламутність. Розчини паклітакселунеобхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри зрозміром пор 1,5 x 109/л, а тромбоцитів – => 100 x 109/л. Тяжкі порушенняпровідності серця при лікуванні паклітакселом спостерігаються рідко. У разі значнихпорушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступнихвведень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевоїсистеми. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролювати головніпоказники життєдіяльності, особливо в першу годину введення паклітакселу. Під час введенняпаклітакселу можлива гіпотензія, гіпертензія і брадикардія. Звичайно вониасимптоматичні і не вимагають лікування. Тяжкі порушення роботисерцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на недрібноклітиннийрак легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчника. Хоча периферичнанейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкіформи спостерігаються рідко. В серйозних випадках рекомендується знижувати на20% всі наступні дози паклітакселу. У хворих на недрібноклітинний рак легенічастота тяжких нейротоксичних уражень при комбінованому лікуванні паклітакселомі цисплатином вища, ніж при монотерапії паклітакселом. Паклітаксел нерекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. ОскількиПаклітаксел “Ебеве” містить етанол, слід враховувати його можливий вплив наЦНС, а також інші ефекти. Вагітність ілактація Експерименти накроликах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним. Такожпаклітаксел знижує фертильність у пацюків. Для людини відповідних відомостейнемає, але ймовірно, що паклітаксел, як і інші цитотоксичні препарати, можевадити плоду у разі застосування в період вагітності. Паклітаксел не можна призначатив період вагітності, а жінкам слід стерегтися запліднення в період лікуванняпаклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося. Невідомо, чививодиться паклітаксел з материнським молоком. Тому під час лікуванняпаклітакселом годування груддю має бути припинене. Вплив на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами ОскількиПаклітаксел “Ебеве” містить алкоголь, він може впливати на здатність керуватитранспортними засобами та механізмами. Взаємодія зіншими лікарськими засобами. Премедикаціяциметидином не впливає на кліренс паклітакселу. При комбінованомулікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендуєтьсявводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий, як і примонотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину,спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижуєтьсяприблизно на 20%. Метаболізмпаклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохромуР450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічноютрансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у6a-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, завинятком CYP2C8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужногоінгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, томуобидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Проте,оскільки відомостей стосовно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами,індукторами та інгібіторами CYP3A4 недостатньо, при одночасному застосуванніцих препаратів необхідна обережність. Несумісність Поліоксильнарицинова олія, що входить до складу Паклітакселу “Ебеве\", можевилуговувати диетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду.Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентраціїрицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слідкористуватись обладнанням, що не містить полівінілхлориду. Умови та термінзберігання. Зберігати прикімнатній температурі, не вище 25°C, у темному, недоступному для дітей місці. Термін придатності– 3 роки. Після відкриттяфлакона концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел “Ебеве” єстабільним протягом 28 діб у разі зберігання при кімнатній температурі (25°C) унезахищеному від світла місці. Після розведення0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози розчини для інфузій єфізично і хімічно стабільними протягом 48 годин у разі зберігання притемпературі 25°C. Їх не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватисьосад. З мікробіологічноїточки зору, препарат слід використовувати негайно. Якщо інфузійний розчин небув використаний відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежитикористувач.