Нолвадекс (nolvadeks) капс. 10 мг №30

В терапии распространенного РМЖ у женщин в постменопаузе большое значение приобретают гормональные препараты. В этой ситуации наиболее значимыми препаратами являются: 1. Антиэстрогены - тамоксифен (нолвадекс, зитазониум); 2. Прогестины - медроксипрогестерона ацетат (фарлутал), (мегестрола ацетат (мегейс), провера; 3. Ингибиторы ароматазы - аминоглютатемид (ориметен, мамомит), анастрозол (аримидекс), летрозол (фемара). До недавнего времени последовательность данных препаратов была именно такой, однако теперь ситуация и подходы к эндокринной терапии кардинально изменились, о чем мы и хотим рассказать в нашей книге. Более двадцати лет назад появление в клинической практике первого из препаратов антиэстрогенового ряда - нолвадекса (тамоксифена цитрата) позволило не только улучшить качество жизни больных РМЖ в менопаузе, но и значительно увеличить продолжительность их жизни. Наличие в клетках опухоли эстрогеновых и прогестиновых рецепторов позволяет более четко очертить группу пациентов, которым показана антиэстрогенотерапия. К этой группе могут относится женщины не только пожилого возраста (т.е. находящиеся в состоянии постменопаузы), но и пациентки репродуктивного возраста. Еще 100 лет назад было показано, что у некоторой популяции больных РМЖ опухоль является гормонально зависимой. Впервые этот феномен был замечен шотландским ученым-медиком George Beatson, который стал применять у молодых женщин, болеющих раком молочной железы, овариэктомию. Я думаю, что читатели простят мне небольшое отступление, так как я хочу рассказать немного больше об этом человеке и о поднятой им проблеме, которая впоследствии сыграла большую роль в подходе к лечению РМЖ. С 1880 г. совсем еще молодым хирургом Beatson начал работу в онкологическом госпитале в Глазго. В те годы рак молочной железы считался фатальным заболеванием, однако уже тогда ученые отметили, что клиническая и патогистологическая картины заболевания у пациентов могут различаться. В 1867 г. было высказано предположение, что при тщательном отборе некоторым больным возможно проводить хирургическое лечение. До нас дошло мало публикаций за те годы, однако имеются данные, что 62% заболевших женщин были в возрасте до 50 лет и что контроль над заболеванием в течение 3 лет считался большим успехом и был возможен только у 12% пациентов. У большинства же больных болезнь рецидивировала в течение первого года. Местное хирургическое лечение было единственно возможным методом терапии. В те годы хирурги прибегали к все более и более обширным оперативным вмешательствам, вплоть до ампутации руки, чтобы иметь свободный кожный лоскут для закрытия дефекта передней грудной стенки. Именно тогда Холстед впервые предложил свою операцию - мастэктомию единым блоком, что считалось большим достижением, так как после выполнения такой операции отмечался довольно низкий процент рецидивов в послеоперационном рубце (6% в течение 3,5 года). Овариэктомия в конце XIX в. практически не выполнялась. И именно в то время George Beatson впервые произвел эту операцию при РМЖ в 1896 г. [45]. Что привело его к принятию такого решения? G. Beatson исследовал кортикальные функции у овец. Он обнаружил, что нервная система не влияет на процесс лактации и в то же время по своим патогистологическим характеристикам лактирующая и молочная железа, пораженная злокачественным опухолевым процессом, очень похожи. У кормящих самок кролика хирург удалил яичники; после этого они не могли продолжать кормление своих детенышей, так как наступала постепенная атрофия молочных желез. G. Beatson предположил, что таким же способом можно вызвать и регрессию опухоли. Он был не одинок в своем предположении о том, что двусторонняя овариэктомия может повлиять на развитие рака молочной железы. Еще в 1889 г. Schinzinger высказал мысль, что \"быстрое старение\" приводит к атрофии молочной железы, а также может привести и к задержке роста опухоли, но к сожалению, он не доказал этого экспериментально, и его гипотеза оказалась забытой. Только через семь лет G. Beatson приступил к практическому воплощению этой теории. 20 мая 1896 года он впервые представил на медицинском обществе в Эдинбурге пациентку с распространенным раком молочной железы, которая имела полную ремиссию опухоли после выполненного ей двустороннего удаления яичников. Не многим хирургам удавалось повторить результаты, полученные G. Beatson. Естественно, встал вопрос: почему? В 1897 г. медики пришли к выводу, что данная теория плохо работает при опухолях больших размеров, и поэтому рекомендовали проводить овариэктомию на первом этапе лечения. Почти три десятка лет такой подход к лечению РМЖ был практически забыт, и только в 1922 г., когда врачи уже узнали о существовании эндокринной системы, появилась другая возможность выключения функции яичников - лучевая кастрация. В 1948 г. впервые было начато исследование, в котором пытались показать, что лучевая кастрация эквивалентна овариэктомии. Долгие годы шел спор о необходимости и путях выполнения овариэктомии. И наконец, к 1990 г. в нескольких рандомизированных исследованиях было показано, что независимо от вида кастрации уровень смертности среди больных на 25% ниже в той группе, в которой было выполнено удаление яичников, и не отмечено увеличения уровня сердечно-сосудистых заболеваний. Вот таким долгим путем проб и ошибок ученые пришли к заключению, что на развитие молочной железы, в том числе и опухоли, оказывают влияние гормоны, а также и факторы роста в соотношении 30% к 70%, соответственно. Исследованы различные пути прекращения гормонального влияния на опухолевые клетки молочной железы; с этой целью даже применяли адреналэктомию и гипофизэктомию. До последнего времени выключение функции яичников могло быть выполнено двумя путями - либо овариэктомией, либо облучением, но сейчас появилась еще одна возможность - лекарственная кастрация. Если вспомнить историю нолвадекса, то ее начало относится к 1963 г., когда Arthur Walpole синтезировал молекулу контрацептивного вещества и, совершенно неожиданно, были выявлены его более широкие возможности. Биохимической основой препарата является дериват трифенилметилена, усиленный гидроксилированным метаболитом. Преклинические исследования нолвадекса (тамоксифен-цитрата) проводились с 1963 по 1968 г., а с 1969 г. началось триумфальное шествие препарата. К сожалению, автор не дожил до всемирного признания важности свого открытия. Если суммировать полученные за эти годы данные о механизме действия тамоксифена, то они могут быть разделены на две группы. К первой относится его антиэстрогенное действие, которое основано на конкурентном блокировании рецепторов эстрогена (ЭР) и позволяет получить эффект у 50%-70% пациенток с положительными ЭР, что составляет приблизительно 30% всех заболевших РМЖ. Следует отметить, что определять концентрацию рецепторов в опухолях стали уже с середины 60-х годов, и это послужило основой для понимания ситуаций, при которых одна часть пациенток отвечает на эндокринную терапию, а другая нет [67]. Именно на факте наличия эстрогеновых рецепторов в опухоли и построена теория прогнозирования ответа на эндокринную терапию клеток рака молочной железы. Было замечено, что наличие у больных рецепторов эстрогена повышает их восприимчивость к любой гормональной терапии. У пациенток, не имеющих рецепторов эстрогена в опухоли, шанс добиться успеха равен 1:10. Ко второй группе относится влияние нолвадекса на факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста - альфа, трансформирующий фактор роста - бета, инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИПФР-1), а также возможность препарата снижать метастазирующий потенциал опухоли путем замедления развития кровеносных сосудов и ускорять апоптоз. Более наглядно механизм действия нолвадекса может быть представлен следующим образом (см. рис. 1). Рис. 1 Предполагаемый механизм действия нолвадекса и эстрадиола на клеточном уровне. P = рецептор эстрадиола (Е2) Н = нолвадекс СС = участок связывания антизстрогена БСПГ = белок, связывающий половые гормоны + = стимуляция - = торможение ЭФР = эпидермальный фактор роста На рисунке вы видите: 1. Нолвадекс конкурентно ингибирует связывание эстрадиола (Е2) с рецептором (Р) эстрадиола. 2. Нолвадекс вызывает увеличение секреции ингибирующего фактора роста - бета in vitro. 3. Нолвадекс угнетает секрецию стимулирующего фактора роста - альфа. 4. Нолвадекс увеличивает активность лимфоцитов (естественных киллеров). 5. Нолвадекс увеличивает уровень белка, связывающего половые гормоны (БСПГ). Рассмотрим детально каждый из описанных механизмов. Нолвадекс изменяет нормальный клеточный ответ на присутствие эстрадиола, конкурируя с гормоном за связывание с ЭР [102]. В результате образования комплекса эстрадиол-рецептор не происходит, и, естественно, клетка не получает сигнала к делению. Факторы роста влияют на клетки, вступившие в клеточный цикл деления. Для их перехода из G0 в следующую фазу клеточного цикла необходимо присутствие следующих факторов: тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов. Продвижение компетентной клетки через G1-фазу (длительность которой лимитирует скорость пролиферации клеток) происходит под влиянием факторов прогрессии: инсулиноподобного и эпидермального, а также трансформирующего факторов роста. Следовательно, развитие клетки происходит при синергическом действии факторов роста в определенной последовательности и сочетании. Предполагается, что действие нолвадекса на клетки, развивающиеся под влиянием факторов роста, происходит через рецепторы эстрогена (см. рис. 1). Недавно в одном исследовании был продемонстрирован аналогичный его эффект и в ЭР-отрицательных клетках. In vivo получены доказательства нового механизма действия нолвадекса [103]. Оказалось, что в культурах фетальных фибробластов, в которых отсутствует механизм регуляции, опосредованный эстрогеновыми рецепторами, в ответ на присутствие нолвадекса в 30 раз возрастает продукция ингибирующего фактора роста - бета [104]. Эти данные свидетельствуют о способности нолвадекса действовать как на рецептор-положительные, так и на рецептор-отрицательные клетки. Показано, что часть клеток рака молочной железы человека под действием нолвадекса погибает по неспецифическому цитотоксическому механизму [105]. Идентифицировано несколько биохимических моделей, которые могут привести к этому. Например, связывание факторов роста с мембранным рецептором приводит к активации метаболизма мембранных фосфолипидов [106, 107] (см. рис. 2). Это вызывает увеличение продукции вторых посредников - диацилглиренина (ДИГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IР3), который активирует протеинкиназу С (ПКС) и увеличивает концентрацию кальция внутри клетки. Протеинкиназа С и внутриклеточный кальций могут действовать независимо друг от друга или синергически в ускорении репликации клеток (см. рис. 2). В микромолярных концентрациях in vitro нолвадкес ингибирует ПКС и калмодулин, что приводит к торможению клеточного роста in vivo [108, 109]. Рис. 2 Ингибирование факторов роста под действием нолвадекса. ПК-С=протеинкиназа С ДАГ - диацилглицерин IP3=инозитол-трифосфат [Са2+]=концентрация кальция - =торможение Существуют данные о действии нолвадекса на модификатор биологического ответа, путем увеличения активности естественных киллеров [110]. Через месяц лечения активность киллерных клеток возрастает более чем в два раза, а при отмене препарата отмечается быстрое падение этой активности, почти до исходного уровня. Очевидно, действие нолвадекса на механизмы естественной иммунологической защиты играют важную роль в увеличении безрецидивной и общей выживаемости, независимо от статуса эстрогенных рецепторов. Возможно, это стимулирующее действие может отчасти нейтрализовать иммуносупрессивные эффекты цитотоксической химиотерапии. Таким образом, накопленные в течение многих лет данные значительно расширили наши представления о механизме действия нолвадекса (тамоксифена). От изначального представления о блокировании рецепторов эстрогена в опухоли и, тем самым, о прекращении опухолевого роста мы пришли к представлению об участии в нем факторов роста и их взаимодействии с опухолевой клеткой, как при наличии эстрогенных рецепторов в клетке, так и при их отсутствии. Для выбора оптимального режима для любого препарата имеют значение результаты фармакокинетики. Что касается нолвадекса, то в исследованиях, проведенных на животных и на человеке с использованием С-меченного нолвадекса, выявлено, что он хорошо всасывается и подвергается метаболизму после приема внутрь. Препарат в основном выводится с калом в конъюгированном виде и в виде неидентифицированных метаболитов, и только незначительная его часть выделяется неизмененной. Период полувыведения нолвадекса составляет около 7 суток. Постоянная концентрация препарата - приблизительно 300 мг/мл - достигается примерно через 4 недели приема в дозе 40/мг в сутки [111]. Сывороточные концентрации зависят от дозы. На стадии постоянной концентрации основным циркулирующим метаболитом новадекса является М-дезметилтамоксифен; он составляет около 50% его дозы. Концентрация нолвадекса и его метаболитов в опухоли пропорциональна сывороточным концентрациям [112]. Фармакокинетические свойства препарата позволили обосновать очень удобный режим его приема - один раз в сутки. Исследования на людях - добровольцах продемонстрировали, что биодоступность таблетки, содержащей 20 мг нолвадекса, такая же, как и биодоступность двух таблеток нолвадекса по 10 мг. Аналогичным образом, таблетка, сожержащая 40 мг нолвадекса, эквивалентна четырем таблеткам по 10 мг [113]. Проникновение тамоксифена в практическую онкологию происходило постепенно. На первом этапе он применялся у больных с распространенными формами РМЖ для паллиативного лечения, буквально в считанные месяцы, вытеснив эстрогены с позиций, которые они занимали в терапии 70-х годов. Высокий процент объективных результатов и небольшая токсичность препарата способствовали утверждению нолвадекса (тамоксифена цитрата) в качестве противоопухолевого препарата для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы у женщин предменопаузального и постменопаузального возраста с положительными ЭР и/или ПР. Важным открытием при терапии тамоксифеном стало ранее неизвестное обстоятельство: у некоторых больных объективный эффект может быть получен только при длительном применении препарата. Основными результатами терапии стали продолжительность и качество жизни больных. Физическое и психическое состояние пациентов остается высоким, когда они видят, что болезнь не прогрессирует. Но следует помнить, что качество жизни больными может расцениваться по-разному. Каждый из них имеет собственное право на определение этого понятия, приемлемого лично для него. После утверждения тамоксифена для применения при диссеминированных формах РМЖ как препарата первой линии появились данные клинических исследований, в которых препарат использовался в виде адъювантной терапии. Во-первых, его можно назначать одновременно с химиотерапией, во-вторых, применять самостоятельно у пожилых больных ЭР+РМЖ, с поражением регионарных лимфатических узлов. Целью адъювантной терапии при злокачественном новообразовании является увеличение безрецидивного промежутка и продолжительности жизни. Эти показатели являются основными критериями оценки проводимой противоопухолевой терапии. Удлинение безрецидивного промежутка улучшает качество жизни пациента, и, как уже отмечалось, этот критерий сейчас приобрел немаловажное значение, и его необходимо сопоставлять с краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами лечения. В настоящее время использование тамоксифена в качестве адъювантной терапии стало обычным явлением, так как он снижает риск рецидива и процент возникновения контрлатерального РМЖ, а также увеличивает продолжительность жизни. Хочется подчеркнуть, что сегодня тамоксифен - один из немногих препаратов, снижающий опасность развития контрлатерального рака молочной железы, чего трудно достичь другими средствами. Ежедневная клиническая практика поставила перед исследователями нолвадекса целый ряд вопросов. Многочисленные клинические испытания, проводимые в различных странах, позволили ответить на некоторые из них, на другие мы надеемся получить ответ несколько позже, потому что они требуют большего времени и гораздо большего числа больных. В основном все эти вопросы связаны с применением тамоксифена в качестве адъювантной терапии и его взаимодействием с цитостатиками [37]. Прежде всего, следует подчеркнуть, что определены показания назначения нолвадекса, а также дана характеристика групп, которым показано его применение. В первую очередь он применяется у женщин в постменопаузе с положительными ЭР и ПР в качестве адъювантной терапии и при диссеминированной форме заболевания. Стандартная доза препарата - 20 мг в день. При распространенной форме заболевания лечение тамоксифеном, в тех случаях когда вы получили объективный эффект или стабилизацию процесса, проводится до прогрессирования. Этим мы хотим еще раз подчеркнуть, что эффект наступает не всегда быстро и иногда он развивается спустя длительное время после начала терапии. При адъювантном назначении препарата, по мере его клинического использования, уточнялись следующие вопросы: - какому контингенту больных РМЖ показано его применение; - при какой стадии процесса; - в каком возрасте; - при каком рецепторном статусе опухоли; - какова оптимальная длительность приема; - какова вероятность развития побочных эффектов; - возможна ли его комбинация с химиотерапевтическими препаратами одновременно или необходимо их последовательное применение. Памятуя известную русскую поговорку: \"Повторение - мать учения\", не сочтите за труд еще раз просмотреть рекомендации по адъювантному лечению РМЖ, принятые международным советом экспертов (Сент-Галлен, 1998). Coldhirsh A etl. Meeting Highlights: International Consensus Panel of heatment of primary breast cancer. J. Natl cancer Inst. 1998; 92(21): 1601-1608. Для определения групп больных, которым показано применение тамоксифена, используются многие критерии, одним из которых являются факторы риска развития рецидива. В табл. 6 приводится алгоритм деления больных по факторам риска при отсутствии поражения лимфатических узлов. Таблица. 6 Категории риска развития рецидива у пациенток РМЖ. Фактор риска Низкий Средний Высокий Размер опухоли < 1 1-2 >2 Рецепторный отрицательный статус (ЭРиПР) положительный положительный отрицательный Степень дифференцировки опухоли I (не столь важно для опухоли 35 50 лет), сколько эффект, полученный в группе репродуктивного возраста (