Милеран™ табл. п/о 2 мг №100

Общая характеристика: Международное название бусульфан; основные физико-химические свойства: белые, покрытые оболочкой, округлые двояковыпуклые таблетки с оттиском "GX EF3" с однго стороны и "M" - с другой; Состав 1 таблетка содержит 2 мг бусульфана; Вспомогательные вещества: сердцевина - лактоза, крахмал кукурузный, магния стеарат - гипромеллоза, титана диоксид, триацетин. Форма выпуска. Таблетки. Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилсульфонаты. Код АТС L01AB01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Бусульфан - это противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет цитотоксическую активность главным образом против миелоидных клеток. Фармакокинетика. Бусульфан в дозах 2 - 6 мг хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средний период полувыведения составляет 2,57 часа. Средний уровень концентрации в плазме - 1,1 мкг / мл, пиковый уровень концентрации в плазме при лечении препаратом в дозе 16 мг / кг массы тела находится в пределах от 3,1 до 5,9 мкг / мл. Выделяется в виде метаболитов с мочой, только 1 - 2% бусульфана выделяется в неизменном состоянии. При лечении высокими дозами проникает в спинномозговой жидкости в концентрациях, сопоставимых с теми, которые обнаруживаются в плазме, среднее соотношение уровня препарата в плазме до уровня в цереброспинальной жидкости составляет 1:1,3. Уровень связывания препарата с клетками крови и белками плазмы, соответственно, 47% и 32%.   Показания. Как подготовительное лечение перед трансплантацией клеток предшественников костного мозга у пациентов, для которых лучшей схемой лечения считается назначение комбинации высоких доз бусульфана и циклофосфамида. Паллиативное лечение хронической фазы хронического гранулоцитарного лейкоза. Для достижения длительной ремиссии при истинной полицитемии, особенно в случае выраженного тромбоцитоз. Эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз. Способ применения и дозы. Таблетки Милерану можно назначать в виде курсов или постоянной терапии. Доза должна быть подобрана индивидуально под пристальным клиническим и гематологическим контролем. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Милерану в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения. Таблетки нельзя делить. Для больных ожирением . У этой категории больных доза рассчитывается, учитывая площадь поверхности тела, или корректируется доза, рассчитанная для обычной массы тела. Для получения подробной информации о режимах лечения нужно обращаться к соответствующей литературе. Подготовка к трансплантации клеток предшественников костного мозга Взрослые. Рекомендуемая доза бусульфана является 1 мг / кг каждые 6 часов в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Через 24 часа после последней дозы бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг / кг в сутки в течение 2 дней. Дети до 18 лет. Рекомендуемая кумулятивной дозой бусульфана является доза в пределах 480 - 600 мг / м 2 поверхности тела. Доза циклофосфамида является такой же, как и для взрослых. Хронический гранулоцитарный лейкоз Индукция ремиссии у взрослых. Лечение начинается с момента установления диагноза. Доза составляет 0,06 мг / кг / сутки (максимальная суточная доза 4 мг), она может приниматься один раз в сутки. Ответ на лечение Милераном может быть индивидуальной, у определенной части пациентов костный мозг может обнаружить высокую чувствительность к препарату, поэтому анализы крови в течение фазы индукции ремиссии необходимо проводить не менее чем раз в неделю, полезным может быть схематическое изображение числа клеток в логарифмическом бумаге. Повышать дозу можно только через три недели в случае неадекватного ответа на лечение.Лечение следует продолжать, пока уровень лейкоцитов не уменьшится до 15 - 25 х 10 9 / л (обычно это составляет 12 - 20 недель), затем лечение можно приостановить, после чего еще в течение 2 недель происходит снижение уровня лейкоцитов. Продолжение лечения в дозах, предназначенных для индукции ремиссии, после этого момента или при снижении количества тромбоцитов ниже 100 х 10 9 / л связано с большим риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга. Поддерживающая терапия. Уровень лейкоцитов может быть устойчивым без дальнейшего лечения в течение длительного времени после индукции ремиссии следующий курс лечения назначается при росте количества лейкоцитов до 50 х 109 / л или по возвращении симптоматики. Некоторые клиницисты предпочитают проведению поддерживающей терапии. Постоянное лечение является более подходящим, если продолжительность ремиссий без лечения слишком короткая. Целью поддерживающего лечения является сохранение количества лейкоцитов в пределах 10 - 15 х 109 / л, анализ крови нужно выполнять не реже, чем раз в 4 недели. Обычная доза составляет 0,5 - 2 мг / сут, но в отдельных случаях могут быть достаточными гораздо меньшие дозы. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Милерану в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения. При одновременном применении других цитостатиков дозы Милерану следует уменьшать. Дети . У детей хронический гранулоцитарный лейкоз возникает очень редко. Бусульфан может быть применен при заболевании с наличием филадельфийской хромосомы, в случае отсутствия ее лечение неэффективно. Истинная полицитемия. Обычная доза составляет 4 - 6 мг / сут в течение 4 - 6 недель с тщательным наблюдением за анализами крови, особенно по количеству тромбоцитов. Следующие курсы проводятся после появления рецидива заболевания, альтернативный вариант - поддерживающая терапия в примерно половинной дозе.Если полицитемия контролируется путем кровопускания, короткий курс Милерану может быть предназначен для контроля за количеством тромбоцитов. Миелофиброз Обычная начальная доза составляет от 2 до 4 мг / сут. Следует тщательно контролировать анализы крови, учитывая большую чувствительность костного мозга при этом заболевании. Эссенциальная тромбоцитемия Обычная доза составляет от 2 до 4 мг. Лечение необходимо приостановить при снижении уровня лейкоцитов ниже 5 х 10 9 / л или уровня тромбоцитов ниже 500 х 10 9 / л.   Побочное действие. Побочное действие классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), не часто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000 ) и очень редко (<1/10 000). Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) Часто: вторичный острый лейкоз. Кровеносная и лимфатическая системы Очень часто : дозозависимое угнетение костного мозга, что проявляется лейкопенией и особенно тромбоцитопенией. Редко апластическая анемия. Есть отдельные сообщения о случаях апластической анемии (иногда необратимой), главным образом после длительного лечения и лечения высокими дозами бусульфана. Нервная система Редко : судороги при применении высоких доз. Очень редко : миастения гравис. Органы зрения Редко патологические изменения в хрусталике и катаракта (иногда двусторонняя). После пересадки костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана, возможно истончение роговицы. Сердечно-сосудистая система Часто: у больных талассемией, лечившихся высокими дозами бусульфана, отмечались случаи тампонады сердца. Дыхательная система и органы грудной клетки Очень часто синдром идиопатической пневмонии после высоких доз бусульфана. Часто: интерстициальный пневмонит после длительного применения бусульфана. Токсическое влияние на систему дыхания после длительного лечения или лечения высокими дозами проявляется неспецифическим и непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с признаками физиологических изменений со стороны легких. Другие цитостатики могут иметь дополнительный токсическое воздействие на легкие. Лучевая терапия может также способствовать субклиническом повреждения легких, вызванного бусульфаном. Если обнаруживаются признаки легочной токсичности, прогноз неблагоприятен, несмотря на отмену бусульфана; кортикостероиды в этом случае не дают значительного эффекта. Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционной сливной пневмонией, который обычно возникает после трех месяцев применения высоких доз бусульфана качестве подготовительной терапии к аллогенной или аутологичной трансплантации костного мозга. После бронхолаважу возможно появление диффузных альвеолярных геморрагий. Рентгенография или компьютерная томография грудной клетки может выявить диффузную или неспецифическую местную инфильтрацию, биопсия - интерстициальный пневмонит или диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальный пневмонит может возникать после подготовительного лечения бусульфаном и приводить к легочной фиброза. Обычно это случается после длительного лечения в течение нескольких лет. Начало, конечно, постепенное, но бывает острый. Гистологические признаки включают атипичные изменения альвеолярного и бронхиолярного эпителия и наличие гигантских клеток с крупными гиперхромными ядрами. Легочная патология может осложняться развитием вторичных инфекций. Наблюдались случаи оссификации и дистрофического кальцификации легких. Желудочно-кишечный тракт. Очень часто: тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при применении высоких доз бусульфана. Редко: тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при длительном применении бусульфана, которые могут быть уменьшены путем применения меньших доз при большей частоте введения. Гепатобилиарной системы Очень часто: гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионные заболевания печени и центролобулярных синусоидальным фиброз с атрофией и некрозом гепатоцитов при применении высоких доз. Редко: холестатическая желтуха и нарушение функции печени при длительном применении.Центролобулярных синусоидальный фиброз. Всего бусульфан не является гепатотоксических препаратов в терапевтических дозах. Однако ретроспективный обзор посмертных данных пациентов, получавших низкие дозы Милерану течение минимум двух лет для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, показал наличие центролобулярной синусоидального фиброза. Кожа и подкожные ткани Часто: алопеция при применении высоких доз. Гиперпигментация. Редко алопеция при длительном применении,  другие кожные реакции, включая крапивницу, полиморфную эритему, узелковую эритему, поздняя порфирия кожи, сыпь "алопуринолового типа", чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистой оболочки рта и хейлит, синдром Шегрена. У пациентов, получавших лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана, наблюдалась повышенная действие радиации на кожу. Гиперпигментация случается главным образом у пациентов с смуглой кожей. Чаще гиперпигментация наблюдается в области шеи, верхней половины туловища, молочных желез, живота и ладоней. Гиперпигментация может возникать как часть клинического синдрома (см. ниже "Общие расстройства"). Почки и мочевыделительная система Часто: геморрагический цистит при применении высоких доз бусульфана в комбинации с циклофосфамидом. Репродуктивная система и грудь Очень часто : угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при применении высоких доз, тяжелая и ??устойчивая недостаточность яичников, включая невозможность достижения половой зрелости при применении у молодых девушек и подростков препарата в высоких дозах.  У мужчин - стерильность, азооспермия и атрофия яичек. Нечасто подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при длительном применении. Изредка сообщалось о восстановления функции яичников на фоне лечения. Очень редко : гинекомастия. Общие расстройства Очень редко клинический синдром, характеризующийся слабостью, сильной утомляемостью, анорексией, потерей веса, тошнотой, рвотой и гиперпигментацией кожи, похожей на адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков нарушения адреналовой функции и гиперпигментации слизистых оболочек или выпадение волос. Иногда синдром исчезает после отмены бусульфана. Редко распространенная дисплазия эпителия. У пациентов, получавших бусульфан, наблюдались разнообразные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и других органов. Главным образом это было связано с длительным лечением, но преходящие эпителиальные изменения иногда наблюдались и после коротких курсов лечения высокими дозами. Противопоказания. Милеран не должен применяться у пациентов, заболевание которых являются резистентными к бусульфана. Милеран не применяется у пациентов, которые имели в прошлом реакции гиперчувствительности на бусульфан или любой другой компонент препарата. Передозировка. Симптомы : основным проявлением острой токсичности бусульфана является миелосупрессия. Главным симптомом хронической передозировки является депрессия костного мозга и панцитопения. Лечение : антидот неизвестен. Данных об эффективности диализа нет. В период гематологической токсичности должна проводиться соответствующая поддерживающая терапия. Особенности применения. Специальные предостережения  Милеран - активный цитотоксический препарат, который должен применяться только по назначению врача, имеющего опыт применения подобных средств. Иммунизация вакцинами, которые содержат живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, поэтому проводить имунизациюи этими вакцинами не рекомендуется. Лечение Милераном должно быть прекращено при появлении легочной токсичности (см. «Побочное действие»). Как правило, Милеран не назначают одновременно или после лучевой терапии. Милеран неэффективен при возникновении бласттрансформации. При необходимости анестезии больным с возможными явлениями легочной токсичности концентрация кислорода для дыхания должна быть на минимально безопасном уровне, в послеоперационном периоде следует уделить особое внимание дыхательной системе. У больных хроническим гранулоцитарный лейкоз нередко случается гиперурикемия и / или гиперурикозурия, которые следует устранить перед началом лечения Милераном. Во время лечения необходимо предотвратить гиперурикемии и риска развития мочекислый нефропатии, применяя соответствующие профилактические средства, включающие в себя адекватную гидратацию и назначение аллопуринола. Доза для подготовительного лечения перед трансплантацией Больные, которым назначают итраконазол или метронидазол с поддерживающей дозой бусульфана, должны быть под наблюдением врача для выявления признаков токсичности бусульфана. Для этого рекомендуют еженедельно делать анализы крови. Лечение высокими дозами При назначении высоких доз Милерану нужна профилактическая терапия антиконвульсантами, желательно лучше бензодиазепинами, чем фенитоином (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарствами"). Одновременное назначение итраконазола или метронидазола с высокими дозами бусульфана ассоциируется с повышенным риском токсичности бусульфана, потому совместное применение метронидазола и высоких доз бусульфана не рекомендуется. Применение итраконазола с высокими дозами бусульфана решается врачом на основе оценки ожидаемой пользы от применения по сравнению с возможным риском. У больных, леченных высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзионной заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее 24 часов после последней дозы бусульфана. Особое внимание должно быть уделено контролю за анализами крови во время лечения для исключения возможности чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Безопасное пользование таблетками Милерану При сохранении целостности поверхностной оболочки таблетки «Милеран» используются без риска. Таблетку нельзя делить. При применении таблеток Милерану следует придерживаться специальных рекомендаций по использованию цитотоксическими средствами (согласно существующему в стране законодательству). Мутагенность У пациентов, получающих бусульфан, отмечаются различные хромосомные аберрации в клетках. Канцерогенность На основании краткосрочных исследований Милеран были отнесены к группе потенциально канцерогенных препаратов. Всемирная ассоциация здравоохранения свидетельствует, что между воздействием Милерану и развитием рака существует прямая связь. У пациентов, получавших Милеран течение длительного времени, наблюдалась распространенная эпителиальная дисплазия, некоторые изменения были характерны для предраковых состояний. У больных, лечившихся Милераном, отмечались случаи развития злокачественных опухолей. Увеличивается количество доказательств того, что Милеран, как и другие алкилирующие препараты, есть лейкозогенных. В контролируемом проспективном исследовании, в котором Милеран течение двух лет использовался как дополнительный препарат при хирургическом лечении рака легких, последующее длительное наблюдение показало повышенную частоту острых лейкозов сравнению с группой, получавшей плацебо. Частота других опухолей не увеличивалась. Хотя острый лейкоз может быть следствием естественного течения истинной полицитемии, длительное лечение алкилирующими препаратами может увеличивать частоту развития лейкоза. С осторожностью Милеран следует назначать больным для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемия учитывая канцерогенный потенциал препарата. С этой точки зрения, следует избегать назначения этого препарата молодым больным или при бессимптомном течении заболевания. Если принято решение о необходимости лечения, курс должен быть как можно короче. Беременность и лактация Как и при назначении других цитотоксических препаратов, рекомендуемых соответствующие контрацептивные средства для обоих партнеров. Во время беременности назначение Милерану следует избегать, особенно в первом триместре. В каждом отдельном случае следует взвешивать ожидаемую пользу от лечения с возможным риском для плода. Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий, не всегда четко связанных с приемом бусульфана, применение его в третьем триместре может привести к нарушению внутриутробного роста плода. Однако описано много случаев рождения нормальных детей после применения препарата в первом триместре беременности. По данным исследований на животных, бусульфан имеет репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Неизвестно, выделяется Милеран и его метаболиты в грудное молоко. Женщины, которые лечатся Милераном, не должны кормить грудью. Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Милерану на эти виды деятельности.   Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Больным с нарушенной иммунной системой не рекомендуется применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы. Эффект других цитостатиков с токсическим действием на легкие может быть аддитивным. При назначении фенитоина больным, которые лечатся высокими дозами Милерану, уменьшается воздействие на миелобласты. У пациентов, получающих высокие дозы бусульфана, при совместном назначении с итраконазолом снижается клиренс бусульфана примерно на 20% и, соответственно, увеличивается уровень бусульфана в плазме крови. Есть сообщения, что при совместном применении с метронидазолом уровень бусульфана увеличивается примерно на 80%. При применении флуконазола клиренс бусульфана не меняется. Поэтому высокие дозы бусульфана в сочетании с итраконазолом или метронидазолом ассоциируются с повышенным риском увеличения токсичности бусульфана. У больных, леченных высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзионной заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее 24 часов после последней дозы бусульфана.   Условия хранения. Срок годности - 3 года. Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.    Условия отпуска. По рецепту.