Людиомил® р-р д/ин. 25 мг амп. 5 мл №10

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: мапротилин является тетрациклическим антидепрессантом, однако имеет ряд свойств, характерных для трициклических антидепрессантов. Улучшает настроение, устраняет беспокойство, возбуждение и психомоторную заторможенность. При скрытой депрессии препарат благотворно влияет на симптомы соматического характера. Мапротилин отличается от трициклических антидепрессантов химической структурой и фармакологическими свойствами. Оказывает выраженное и селективное ингибирующее действие на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга, но почти не угнетает обратный захват серотонина. Мапротилин имеет слабое или умеренно выраженное сродство к центральным a-адренорецепторам, оказывает выраженное антихолинергическое действие, блокирует Н1-рецепторы. Считается, что в механизме действия препарата при его продолжительном применении также играют роль изменения функционального статуса нейроэндокринной системы (гормон роста, мелатонин, эндорфинергическая система) и/или система нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, ГАМК). После однократного приема внутрь препарата в форме таблеток, покрытых оболочкой мапротилина гидрохлорид медленно, но полностью всасывается. Среднее значение абсолютной биодоступности составляет 66–70%. После однократного приема внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме крови составляет 48–150 нмоль/л (13–47 нг/мл) и достигается в течение 8 ч. При повторном применении Людиомила внутрь в дозе 150 мг/сут равновесная концентрация мапротилина в крови достигается в течение следующей недели лечения и составляет 320–1270 нмоль/л (100–400 нг/мл), независимо от того, принимается ли вся суточная доза однократно или в 3 приема. Величина равновесной концентрации находится в линейной зависимости от дозы препарата, но у отдельных пациентов они значительно варьируют. Через 1 ч после в/в болюсного введения Людиомила в дозе 50 мг концентрация активного вещества в плазме крови достигает 54–182 нмоль/л (17–57 нг/мл). При повторном введении Людиомила в/в в дозе 150 мг/сут равновесная концентрация мапротилина в крови достигается в течение следующей недели лечения и составляет 320–1270 нмоль/л (100–400 нг/мл), независимо от того, применяется  вся суточная доза однократно или в 3 приема. Величина равновесной концентрации находится в линейной зависимости от дозы препарата, но у отдельных пациентов они значительно варьируют. Коэффициент распределения мапротилина между цельной кровью и плазмой составляет 1,7. Среднее значение объема распределения составляет 23–27 л/кг. Связывание мапротилина с белками плазмы крови составляет 88–90% независимо от возраста пациента и тяжести болезни. Концентрация мапротилина в СМЖ составляет 2–13% от концентрации в сыворотке крови. Мапротилина гидрохлорид в значительной степени метаболизируется, лишь 2–4% от принятой дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Основной метаболит (диметиловое производное) фармакологически активен. Несколько гидроксилированных и/или метоксилированных метаболитов не имеют клинического значения, выводятся с мочой в виде конъюгатов. Период полувыведения мапротилина составляет в среднем 43–45 ч. Величина общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После однократного применения препарата его выведение осуществляется в пределах 21 дня: 2/3 дозы выводится с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и около 1/3 — с калом. При применении в одинаковых дозах у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) равновесные концентрации активного вещества в крови выше, чем у пациентов молодого возраста. Период полувыведения препарата больше, поэтому суточную дозу нужно снизить в 2 раза. При нарушении функции почек (клиренс креатинина 24–37 мл/мин) период полувыведения мапротилина изменяется незначительно при условии, что функция печени не нарушена. Выделение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью. ПОКАЗАНИЯ: депрессии (эндогенные и инволютивные) — психогенные, реактивные, невротические, депрессии истощения, соматогенные, скрытые депрессии, менопаузальная (климактерическая) депрессия, другие депрессивные нарушения, сопровождающиеся тревогой, дисфорией, раздражительностью, состоянием апатии (особенно у лиц пожилого возраста), жалобы психосоматического или соматического характера у пациентов с депрессией и/или при наличии тревожности.  ПРИМЕНЕНИЕ: во время лечения больной должен находиться под медицинским контролем. Режим дозирования следует устанавливать индивидуально, изменять в связи с изменениями состояния больного и его реакцией на препарат. Например, можно повысить вечернюю дозу, одновременно снизив дневную, или назначить суточную дозу однократно днем. После существенного уменьшения выраженности симптомов можно снизить дозу препарата. Однако если при этом снова ухудшится состояние больного, дозу препарата нужно повысить до исходного уровня. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, особенно у подростков и пациентов пожилого возраста, для которых, по сравнению с пациентами других возрастных групп, характерна нестабильность вегетативной нервной системы и более выраженная реакция на препарат. Таблетки Людиомила следует проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством жидкости. Нельзя превышать суточную дозу 150 мг. При незначительно выраженных и средней степени тяжести депрессиях (преимущественно у амбулаторных больных) Людиомил применяют в дозе 25 мг 1–3 раза в сутки или 25–75 мг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности симптомов и переносимости препарата. При выраженных депрессиях (главным образом, у стационарных больных) Людиомил применяют в дозе 25 мг 3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу Людиомила можно повысить до максимальной — 150 мг; эту дозу можно назначать однократно или в несколько приемов в зависимости от эффективности и переносимости препарата. В случае неадекватной реакции больного на пероральный прием препарата или рефрактерности к лечению Людиомил можно вводить в/в. При других депрессивных расстройствах, а также у детей или подростков рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 3 раза в сутки или 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу Людиомила можно постепенно повышать до 25 мг 3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки. Пациентам пожилого возраста рекомендуется назначение препарата в невысоких дозах. Начальная доза составляет 10 мг 3 раза в сутки или 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу препарата можно постепенно повышать до 75 мг (по 25 мг 3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки). Суточная рекомендованная доза для проведения инфузии составляет 25–100 мг. Для приготовления инфузионного р-ра 1–2 ампулы (25–50 мг) препарата разводят в 250 мл изотонического р-ра натрия хлорида или глюкозы. Продолжительность инфузии — 1,5–2 ч. Если необходимо вводить более высокую дозу — 75–150 мг (3–6 ампул), объем растворителя должен составлять 500 мл, а продолжительность инфузии — 2–3 ч. Как только будет отмечена отчетливая положительная динамика (обычно в течение 1–2 нед), следует перейти на прием препарата внутрь. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к мапротилину или другим компонентам препарата, к трициклическим антидепрессантам; заболевания, которые сопровождаются судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности (повреждение головного мозга любой этиологии, алкоголизм), острая фаза инфаркта миокарда, нарушение внутрисердечной проводимости, выраженные нарушения функции печени и почек, закрытоугольная глаукома или задержка оттока мочи (например, при заболеваниях предстательной железы), одновременное лечение ингибиторами МАО, острая интоксикация алкоголем, снотворными или психотропными средствами. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: обычно слабо выражены и преходящи, исчезают после прекращения применения препарата или снижения его дозы и могут не зависеть от дозы препарата. Часто сложно отличить побочные эффекты препарата от реакций, которые наблюдаются при депрессии, такие как общая слабость, нарушение сна, ощущение тревоги, запор, сухость во рту. Людиомил необходимо  отменить в случае развития выраженных побочных эффектов, например со стороны нервной системы или психической сферы. Лица пожилого возраста особенно чувствительны к антихолинергическому действию Людиомила, а также к его влияниям на нервную, сердечно-сосудистую системы и психическую сферу. У больных пожилого возраста метаболизм и выведение лекарственных препаратов замедлены, вследствие чего возрастает риск повышения их уровней в крови при применении в терапевтических дозах. Со стороны ЦНС и психической сферы: часто — сонливость, общая слабость; иногда — повышение аппетита, возбуждение, маниакальное или гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, нарушение сна, бессонница, чувство тревоги, усиление депрессии, нарушение концентрации внимания; редко — делирий, дезориентация, галлюцинации (у пациентов пожилого возраста), повышенная возбудимость, в некоторых случаях — активация симптомов психоза, деперсонализация, головокружение, головная боль, тремор, миоклонус; иногда — дизартрия, парестезия, мышечная слабость, редко — судороги, атаксия, акатизия, в некоторых случаях — изменения ЭЭГ, дискинезии, нарушения координации. Побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием: часто — сухость во рту; иногда — запор, потливость, приливы, нечеткость зрения, нарушение аккомодации, мочеиспускания, в некоторых случаях — стоматит, кариес. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — синусовая тахикардия, пальпитация, ортостатическая гипотензия, клинически незначительные изменения ЭКГ (например, изменения интервала S–T или зубца T) без органических поражений сердца; редко — аритмия, повышение АД, в некоторых случаях — нарушение внутрисердечной проводимости (расширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала P–Q), головокружение, коллапс. Со стороны пищеварительной системы: иногда — тошнота, рвота, дискомфорт в животе; редко — диарея, повышение активности трансаминаз и ЩФ), в некоторых случаях — гепатит с желтухой или без нее. Со стороны кожных покровов: иногда — аллергические кожные реакции (кожная сыпь, крапивница), которые сопровождаются лихорадкой, фотосенсибилизацией, в некоторых случаях — зуд, пурпура, отек, васкулит, алопеция, полиморфная эритема. Со стороны эндокринной системы: иногда — увеличение массы тела, нарушение либидо, потенции, в некоторых случаях — увеличение молочных желез, галакторея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Со стороны респираторной системы: в некоторых случаях аллергический альвеолит с эозинофилией или без нее, бронхоспазм. Со стороны системы крови: в некоторых случаях — лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения. Со стороны органов чувств: в некоторых случаях — шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений, заложенность носа. Нижеперечисленные симптомы иногда возникают после срочной отмены или быстрого снижения дозы препарата: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, возбуждение, ощущение тревоги, усиление депрессии. Появление этих симптомов не указывает на формирование лекарственной зависимости. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: есть отдельные сообщения о развитии судорог при применении Людиомила в терапевтических дозах у больных, которые не имели в анамнезе указаний на судорожные припадки. Иногда в этих случаях имели место факторы, действие которых может приводить к развитию судорог (например, одновременное применение лекарственных средств, которые снижают порог судорожной готовности). Риск развития судорог может повышаться при одновременном применении фенотиазиновых производных, при внезапной отмене одновременно применявшихся бензодиазепинов или в случае быстрого повышения дозы Людиомила до доз, превышающих рекомендуемые. Хотя четкой причинной связи выявлено не было, однако очевидно, что риск развития судорог может снижаться при соблюдении таких рекомендаций: начинать лечение Людиомилом необходимо с невысокой дозы; применять в начальной дозе на протяжении 2 нед с последующим медленным повышением дозы; для продолжительного поддерживающего лечения применять в минимальной эффективной дозе; избегать одновременного применения лекарственных препаратов, которые снижают порог судорожной готовности (например, фенотиазинов), но если есть необходимость в применении таких средств, следует с большой осторожностью изменять их дозирование; избегать быстрой отмены одновременно применяемых бензодиазепинов. Есть сообщения о том, что трициклические и тетрациклические антидепрессанты могут вызвать аритмии, синусовую тахикардию и замедление внутрисердечной проводимости. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при назначении указанных препаратов больным пожилого возраста и пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями — аритмиями, ИБС, в том числе с инфарктом миокарда в анамнезе. Этим пациентам, особенно при продолжительном лечении антидепрессантами, показан постоянный контроль функции сердца, в том числе ЭКГ. Пациентам, склонным к ортостатической гипотензии, следует постоянно измерять АД. У больных с шизофренией, которые принимают трициклические антидепрессанты, иногда наблюдалось обострение психотической симптоматики. Риск развития такого осложнения следует учитывать при назначении Людиомила. У больных с циклическими аффективными расстройствами, которые принимали трициклические антидепрессанты в период депрессивной фазы заболевания, отмечались гипоманиакальные или маниакальные явления. В этих случаях может возникнуть необходимость снижения дозы Людиомила вплоть до его отмены и назначения антипсихотического средства. При тяжелых депрессиях всегда повышен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. В отдельных случаях применение антидепрессантов может приводить к усилению суицидальних тенденций. В одном из исследований в группе больных, которые получали профилактическое лечение Людиомилом (монополярная депрессия), было выявлено усиление выраженности суицидального типа поведения, поэтому на всех стадиях лечения необходимо наблюдение за больными. Трициклические антидепрессанты у чувствительных пациентов и у лиц пожилого возраста могут провоцировать развитие медикаментозных (делириозных) психозов, особенно в ночное время. Эти явления обычно исчезают самостоятельно через несколько дней после отмены препарата. Следует избегать резкой отмены или быстрого снижения дозы Людиомила. Электросудорожная терапия в период применения Людиомила возможна только при постоянном наблюдении за пациентом. Существует незначительное количество сообщений об изменениях количества лейкоцитов в периферической крови во время лечения Людиомилом, поэтому помимо возможных клинических проявлений инфекции следует периодически контролировать этот показатель, особенно в первые месяцы лечения и при продолжительной терапии Людиомилом. Во время продолжительной терапии Людиомилом рекомендуется регулярно контролировать показатели функции печени и почек. Людиомил следует с осторожностью применять у пациентов, которые имеют в анамнезе указания на повышение внутриглазного давления или задержку мочи, особенно при гипертрофии предстательной железы. Трициклические антидепрессанты могут вызвать паралитическую кишечную непроходимость, особенно у пациентов пожилого возраста, которые находятся в стационаре. Поэтому в случае появления запора у пациента необходимо принять соответствующие меры. Людиомил следует применять с осторожностью у пациентов с гипертиреозом, а также у тех, кто принимает препараты гормонов щитовидной железы (возможно повышение частоты проявления побочных эффектов со стороны сердца). При длительном лечении антидепрессантами возможно повышение риска развития кариеса. В связи с этим при продолжительной терапии рекомендуется регулярное стоматологическое обследование. Вследствие антихолинергического действия трициклических антидепрессантов возможно снижение секреции слезной жидкости и относительное повышение в ее составе слизи, что может привести к изменениям со стороны эпителия роговицы у пациентов, которые носят контактные линзы. Перед проведением общей или местной анестезии следует сообщить анестезиологу о том, что пациент принимает Людиомил. Продолжение лечения Людиомилом более безопасно по сравнению с последствиями, которые могут возникнуть в результате внезапной отмены препарата перед операцией. Безопасность применения препарата в период беременности не установлена. Людиомил не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый лечебный эффект для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. С целью предупреждения развития у новорожденного таких симптомов, как одышка, сонливость, возбуждение, тахикардия, артериальная гипотензия, судороги, гипотермия, Людиомил следует отменить не позднее чем за 7 нед до ожидаемого срока родов. Мапротилин проникает в грудное молоко. После приема Людиомила в суточной дозе 150 мг на протяжении 5 дней концентрация мапротилина в грудном молоке превышает концентрацию в плазме крови в 1,3–1,5 раза. Хотя в опубликованных сообщениях указывается, что применение Людиомила не приводит к развитию побочных эффектов у новорожденных, назначение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. Пациентов, принимающих Людиомил, следует предупреждать о том, что у них могут возникать нарушения зрения, сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС, поэтому следует избегать управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами. Одновременный прием алкоголя может увеличивать выраженность указанных явлений. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не следует назначать Людиомил на протяжении 14 дней после отмены ингибиторов МАО (риск развития гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия, вплоть до летального исхода). Этого правила необходимо придерживаться и в тех случаях, если ингибиторы МАО назначают после предшествующей терапии Людиомилом. Людиомил может значительно снижать антигипертензивное действие антиадренергических препаратов (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин и метилдопа). Поэтому если одновременно с применением Людиомила необходимо лечение АГ, следует применять гипотензивные средства других групп (диуретики, вазодилататоры, блокаторы b-адренорецепторов). Кроме того, следует иметь в виду, что внезапная отмена Людиомила может привести к выраженной артериальной гипотензии. Людиомил может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств (эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин, эфедрин, фенилэфрин), в том числе и в тех случаях, если они входят в состав капель для носа или местных анестетиков (в том числе для применения в стоматологии). В этих ситуациях следует наблюдать за больными (контроль АД, сердечного ритма) и корректировать дозы препаратов. Людиомил может потенцировать антихолинергические эффекты некоторых лекарственных средств (например, фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных средств). Не следует назначать Людиомил в комбинации с антиаритмическими средствами типа хинидина. Антихолинергическое действие хинидина может быть синергично действию Людиомила, а его выраженность зависит от доз этих препаратов. Одновременное применение Людиомила с основными транквилизаторами может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме крови, снижению порога судорожной готовности и развитию судорог. Комбинация препарата с тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий. Лекарственные средства, которые активируют микросомальные ферменты печени (барбитураты, карбамазепин и пероральные контрацептивы), могут усиливать метаболизм мапротилина и соответственно снижать эффективность Людиомила. При необходимости следует корректировать дозы указанных препаратов. Кроме того, может отмечаться повышение концентрации фенитоина или карбамазепина в сыворотке крови и соответственно усиление выраженности характерных для них побочных эффектов. В случае применения подобных комбинаций может потребоваться коррекция дозы препарата. Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усилению их действия. Если Людиомил применяют одновременно с блокаторами b-адренорецепторов, которые характеризуются высокой биотрансформацией (например, с пропранололом), может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови. При применении такой комбинации лекарственных средств следует регулярно измерять уровень мапротилина в плазме крови и при необходимости корректировать дозу Людиомила. Людиомил может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумаринового ряда путем ингибирования их метаболизма в печени. В этих случаях следует контролировать показатель протромбинового времени, а при необходимости снижать дозу антикоагулянта. Одновременное применение Людиомила с производными сульфонилмочевины или инсулина может приводить к потенцированию их гипогликемизирующего действия. Одновременное применение Людиомила с флуоксетином или флувоксамином может привести к значительному повышению уровня мапротилина в крови и развитию соответствующих побочных эффектов. Вследствие длительного периода полувыведения флуоксетина и флувоксамина эти побочные эффекты могут сохраняться продолжительное время. Людиомил может усиливать эффекты алкоголя, барбитуратов и прочих средств, угнетающих ЦНС. Одновременное применение Людиомила с бензодиазепинами может приводить к усилению седативного действия. Циметидин ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и частоты развития побочных эффектов (сухость во рту, нарушение зрения). Хотя о взаимодействии циметидина с Людиомилом не сообщалось, в случае одновременного применения этих препаратов может потребоваться снижение дозы Людиомила. ПЕРЕДОЗИРОВКА: при передозировке Людиомила отмечаются те же симптомы, что и при передозировке трициклических антидепрессантов. Симптомы передозировки обычно развиваются в течение 4 ч и достигают максимальной выраженности через 24 ч. Риск для жизни пациента сохраняется на протяжении 4–6 дней. Возможны такие симптомы: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетозные движения, судороги; артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность, очень редко — асистолия. Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия, анурия. Специфического антидота нет, лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. Пациенты, у которых отмечаются признаки передозировки Людиомила, особенно дети, должны быть госпитализированы и находиться под медицинским наблюдением не менее  72 ч. Необходимо как можно скорее провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Проводят интенсивную терапию с постоянным мониторированием функций сердца, газового состава и электролитов крови. Указанные мероприятия целесообразно проводить, если от начала передозировки прошло не больше 12 ч, поскольку антихолинэргическое действие препарата может замедлять его всасывание. Пациентам в бессознательном состоянии проводят интубацию трахеи. При необходимости применяют противосудорожные средства, ИВЛ. Применение физостигмина при передозировке Людиомила не рекомендуется (может вызвать выраженную брадикардию, асистолию и судорожные припадки). Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.