Справочник лекарств: Вирасепт

ВИРАСЕПТ

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Инструкция

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Одна таблетка содержит:

нельфинавира мезилата 292.35 мг,

что соответствует нельфинавира 250 мг

Один грамм порошка для приема внутрь содержит:

нельфинавира мезилата 58.45 мг,

что соответствует нельфинавира 50 мг

Наполнители: вспомогательные вещества и сахарозаменитель аспартам.

Таблетки 250 мг 180, 270

Флаконы с порошком, с мерной ложкой 144 г

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нельфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Комбинация Вирасепта с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку в сыворотке и увеличивает число CD4-клеток. Предварительный анализ ранее проведенных и продолжающихся исследований указывает на то, что Вирасепт замедляет прогрессирование заболевания.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ in vitro

Противовирусная активность нельфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нельфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС95) нельфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нельфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (3ТС), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

УСТОЙЧИВОСТЬ

In vitro были выведены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нельфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). Изучались также генотипические изменения генов протеазы ВИЧ, полученных от 58 больных, включенных в исследования I/II фазы. В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением было замещение D30N. У части этих больных, которых наблюдали до 44 недель, это замещение сохранялось. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90M). Был проведен анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от 113 больных, взятых методом случайной выборки через 16 недель после терапии либо одним нельфинавиром, либо нельфинавиром в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках пробных исследований. В тех случаях, когда нельфинавир использовался в комбинации с зидовудином и ламивудином, частота генотипической резистентности к нельфинавиру через 16 недель была достоверно меньше (6%), чем когда нельфинавир применяли в виде монотерапии (56%).

ПЕРЕКРЕСТНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ С ДРУГИМИ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Перекрестная резистентность между нельфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ, устойчивые к аналогам нуклеозидов и не-нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, сохраняют in vitro чувствительность к нельфинавиру. Изучалось и то, в какой степени нельфинавир может способствовать развитию перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и 141W94 не изменялась. Отсутствие перекрестной резистентности было подтверждено и на рекомбинантном ВИЧ с замещением в положении D30N. У рекомбинантного вируса уменьшалась чувствительность к нельфинавиру, но полностью сохранялась чувствительность к другим ингибиторам протеазы. Следовательно, у больных, устойчивых к нельфинавиру, вероятность перекрестной резистентность к другим ингибиторам протеазы мала. Кроме того, 14 из 23 (61%) клинических изолятов вируса, полученных от больных, у которых терапия ритонавиром, индинавиром и/или саквинавиром была неэффективной, сохраняли чувствительность к нельфинавиру.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические свойства нельфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нельфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 часа. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 часов в течение 28 дней (равновесное состояние) максимальные концентрации в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нельфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

Влияние пищи на всасывание после приема внутрь

403-4

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в том числе соевыми, соевым молоком, пудингом и т.д. Вирасепт, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 часов. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус). Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Клинически значимая гиперчувствительность к нельфинавиру или любому наполнителю, входящему в состав препарата.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея. Реже (2-10%) в клинических исследованиях отмечались такие побочные реакции, как:

Кожа и придатки кожи: сыпь.

Желудочно-кишечные нарушения: метеоризм, тошнота, боли в животе.

Организм в целом: астения.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение числа лимфоцитов, повышение активности креатинкиназы и аланинаминотрансферазы.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Нельфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени. С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нельфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нельфинавира у детей младше 2 лет не установлена. Следовательно, нельфинавир следует назначать детям до 2 лет только в том случае, если потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск (см. инструкцию к применению порошка для приема внутрь).

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в том числе спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось. Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нельфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нельфинавир попадает в грудное молоко. До появления дополнительных данных женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕСТВИЯ

Нельфинавир метаболизируется частично системой цитохрома Р-450 3А (CYP3A). Хотя нельфинавир не так сильно угнетает CYP3A, как другие известные ингибиторы (индинавир, ритонавир, кетоконазол), необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным in vitro, в терапевтических концентрациях нельфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты. Клинически значимых взаимодействий между нельфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 час после диданозина или более, чем за 2 часа до приема диданозина.