Справочник лекарств: Таксол

ТАКСОЛ

(Паклитаксел / Paclitaxel)

ОПИСАНИЕ

Активным началом Таксолa ® является паклитаксел. Таксол ® поставляется в однодозовых флаконах, содержащих 30 мг или 100 мг препарата в виде неводного вязкого раствора (прозрачного, бесцветного или слегка желтого); перед внутривенным введением препарат разбавляется подходящим раствором для парентерального применения.

Один мл стерильного, апирогенного раствора содержит 6 мг паклитаксела, 527 мг Кремафора EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) и 49,7% (объем/объем) безводного спирта.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После внутривенного введения паклитаксела его концентрации в плазме крови уменьшаются в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания Таксолa ® в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 часов. Средняя продолжительность полупериода терминальной фазы составляет от 3,0 до 52,7 часа, а средние, полученные без учета отсеков организма значения общего клиренса из организма варьировали от 11,6 до 24,0 л/час/м2; общий клиренс препарата из организма имел тенденцию к уменьшению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме. Средний объем распределения в стационарном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывало на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. При продолжительности вливаний 3 часа фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы Таксолa ® на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения максимальной концентрации Сmах и параметра AUC 0-оо увеличивались на 75% и 81%, соответственно.

Колебания уровня системной экспозиции паклитакселу для каждого больного были минимальны. При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% препарата находится в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Средние значения общего выделения неизмененного препарата с мочой варьировали от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что указывало на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, что основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделение через желчь. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, получавшего трехчасовые вливания Таксола ® в дозе 135 мг/м2 во время диализа, находились в пределах интервала, определенного для больных, не получавших диализного лечения.

ПОКАЗАНИЯ

Немелкоклеточный рак легкого

Таксол ® показан для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или радиационной терапии с возможностью излечения.

Карцинома яичника

Таксол ® показан для лечения распространенной формы карциномы яичника в качестве монопрепарата или в комбинации с другими препаратами.

- При первичном лечении рака яичника Таксол ® показан для больных с распространенным заболеванием или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии в комбинации с цисплатином.

- При вторичном лечении рака яичника Таксол ® должен применяться в случае метастазирующей карциномы яичника после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Карцинома молочной железы

Таксол ® должен использоваться для лечения метастазирующей формы карциномы молочной железы после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

ДОЗИРОВКИ И МЕТОД ПРИМЕНЕНИЯ

Первичное лечение карциномы яичника

Рекомендованная доза Таксола ® составляет 135 мг/м2 путем вливания на протяжении 24 часов с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2, интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Вторичное лечение карциномы яичника и карциномы молочной железы

Рекомендованная доза Таксола ® составляет 175 мг/м2, причем препарат вводится в течение 3 часов, а интервал между курсами должен составлять 3 недели. Последующие дозы Таксола ® определяются в зависимости от индивидуальной переносимости препарата больным.

Введение Таксола ® не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм3, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мм3. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов 500/мм3 в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов следует снизить дозу на 20% (см. раздел МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Первичное лечение HMKPЛ

Рекомендованная доза Таксола ® составляет 175 мг/м2, причем препарат вводится в течение 3 часов, а интервал между курсами должен составлять 3 недели.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При появлении серьезных аномалий проводимости в ходе лечения Таксолом ® необходимо назначить соответствующие меры лечения, а в ходе последующего введения Таксола ® следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Для всех остальных больных рекомендуется, чтобы во время первого часа вливания Таксола ® проводилось наблюдение за жизненно важными функциями организма.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются в редких случаях. В тяжелых случаях при последующих курсах лечения дозу Таксола ® рекомендуется снижать на 20%.

Нет указаний на то, что у больных с нетяжелыми нарушениями функции печени, получающих Таксол ® путем 3-часового вливания, токсические эффекты более выражены. Также нет данных по больным с исходным тяжелым холестазом. При увеличении продолжительности вливания Таксола ® у больных со средне-тяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более тяжелая миелосупрессия, чем у больных с незначительным повышением показателей печеночных тестов.

Не рекомендуется назначать Таксол ® больным с тяжелыми нарушениями функции печени.

Поскольку Таксол ® содержит безводный спирт в количестве 396 мг на мл, необходимо помнить о возможном воздействии на ЦНС и других эффектах.

Беременность и лактация

Было показано, что у кроликов Таксол ® обладает как эмбриотоксическим, так и фетотоксическим эффектом, а у крыс снижает плодовитость.

Информация по использованию Таксола ® у беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, Таксол ® может повреждать плод при назначении беременным женщинам. Таксол ® противопоказан во время беременности. Женщин необходимо предупредить, что не следует допускать наступления беременности во время лечения Таксолом ®, а если беременность все-таки наступает, об этом следует немедленно проинформировать лечащего врача.

Неизвестно, переходит ли Таксол ® в женское молоко. Применение Таксола ® противопоказано во время лактации. Кормление грудью следует прекратить на весь период лечения Таксолом ®.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В целом, частота и тяжесть побочных эффектов сходны у всех больных, получающих Таксол ® для лечения рака яичника, молочной железы и легкого. Таксол ®, вводимый в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме, хорошо переносится, причем ни один из наблюдавшихся токсических эффектов не был четко связан с возрастом больного.

Перечисленные ниже данные по безопасности относятся (если не дана иная информация) к 95 больным с раком яичника и к 289 больным с раком молочной железы, получавшим Таксол ® в дозе 175 мг/м2 путем трехчасового вливания в рамках клинических испытаний по фазе III.

Безопасность комбинации Таксол ® с препаратами платины оценивалась в рамках крупномасштабного рандомизированного испытания по раку яичника и в двух испытаниях фазы III по НМКРЛ (см. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ). При использовании комбинации Таксола ® с препаратами платины не было отмечено (если не указано по-иному) каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монопрепарата.

Наиболее частым серьезным побочным эффектом Таксола ® было подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (