Справочник лекарств: Пегасис

Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа).

Противовирусное средство.

Состав и форма выпуска

Один флакон с разовой дозой готового раствора для подкожного введения содержит:

Пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа) 135 мкг/1.0 мл, 180 мкг/1.0 мл

Наполнители: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло жёлтого цвета

Фармакологическое действие

При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном аль-фа-2а образуется пэгилированный интерферон альфа-2а. Интерферон альфа-2а произво-дится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является произ-водным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, вве-денного и экспрессирующегося в клетках E. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения Пегасиса.

Механизм действия

Эффективность

Клинические исследования продемонстрировали эффективность Пегасиса в лече-нии больных хроническим гепатитом С, в том числе, с компенсированным циррозом пече-ни.

Больные с циррозом печени. В исследовании NV15495 взрослых пациентов с ком-пенсированным хроническим гепатитом С и наличием HCV РНК, с гистологически под-твержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лече-ние интерфероном, методом рандомизации распределяли в группы на лечение либо инъек-циями Роферона-А по 3 МЕД три раза в неделю, либо инъекциями Пегасиса в дозе 90 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошел 271 больной (исходно - 72% мужчин, 88% лиц европеоидной расы, 78% с циррозом печени, 21% с начинающимся циррозом, 56% инфицированы вирусом генотипа 1).

Больные с циррозом печени или без него. В два исследования - NV15496 и NV15497 - вошли взрослые пациенты с компенсированным хроническим гепатитом С, повышением АЛТ, наличием антител к вирусу гепатита С, HCV РНК, ранее не получавшие интерферон.

В исследовании NV15496 методом рандомизации пациентов распределяли на лече-ние либо инъекциями Роферона-А по 3 МЕД 3 раза в неделю, либо инъекциями Пегаси-са в дозе 135 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошли 639 больных (исходно - 68% мужчин, 86% лиц европеоидной расы, 18% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кно-делля 9, 66% инфицированы вирусом генотипа 1).

В исследовании NV15497 методом рандомизации пациентов распределяли на лече-ние либо инъекциями Роферона-А по 6 МЕД 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 3 МЕД 3 раза в неделю в течение 36 недель, либо инъекциями Пегасиса в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 меся-цев без лечения. В исследование вошел 531 больной (исходно - 67% мужчин, 85% лиц ев-ропеоидной расы, 13% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 62% инфицированы вирусом генотипа 1). Показатели вирусологического и гистологического ответа при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и в группах сравнения представлены в таблицах 1 и 2.

* Вирусологический ответ (в любой временной точке) определяли как отсутствие HCV РНК (Ам-пликор HCV Монитор, версия 2.0, предел определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 меж-дународным единицам/мл) * Больные с неизвестным генотипом вируса в "анализ всех включенных" пациентов не вошли Примечание: Величину Р оценивали по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам

* Гистологический ответ определяли как снижение суммарного балла ИГА на і 2 к концу наблю-дения, по сравнению с показателем до начала терапии.

* р < 0.025, рассчитанная по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам ** ИГА - индекс гистологической активности

В исследованиях NV15496 и NV15497 лечение Пегасисом в дозе 180 мкг снижало концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 международным единицам/мл; определение проводилось на приборе Ампликор HCV Монитор, версия 2.0) у 71% и 82% больных, соответственно. В исследо-вании NV15495, в котором у 78% больных был цирроз печени, терапия Пегасисом в дозе 180 мкг снижала концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения у 55% пациентов.

У больных, у которых к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы на 2log10, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене тера-пии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у нон-респондеров со-ставляет менее 2%. Однако, у отдельных больных, в частности, имеющих цирроз, может быть оправд продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ мо-жет наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии (см. таблицу 2). Примечательно, что в клинических исследованиях из-за нежелательных явлений в первые 12 недель тера-пии из групп Пегасиса 180 мкг выбыли только 3% пациентов.

Во всех исследованиях у большинства больных, получавших Пегасис, активность АЛТ в сыворотке нормализовалась или снизилась. Однако, уровень АЛТ может не норма-лизоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом, даже у пациентов, у кото-рых HCV РНК исчезает.

Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом.

Антитела к интерферону

В исследованиях NV15496 и NVNV15497 нейтрализующие антитела к интерферону образовались, соответственно, только у 1% и 2% больных, получавших Пегасис в дозе 180 мкг.

Фармакодинамика

У здоровых лиц примерно через 3-6 часов после однократного подкожного введе-ния Пегасиса активность 2‘,5‘-олигоаденилатсинтетазы (2‘,5‘-ОАС, маркер противови-русной активности) в сыворотке быстро возрастает. Повышение сывороточной активности 2‘,5‘-ОАС, вызванное применением Пегасиса, сохраняется более 1 недели и превышает таковое после однократного подкожного введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕД. У лиц старше 62 лет амплитуда и продолжительность активность 2‘,5‘-ОАС после однократ-ной подкожной инъекции Пегасиса меньше, чем у здоровых лиц более молодого возрас-та.

Фармакокинетика

Фармакокинетику Пегасиса изучали у здоровых добровольцев и у лиц, инфициро-ванных вирусом гепатита С.

Всасывание

После однократного подкожного введения 180 мкг Пегасиса здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3 - 6 часов. Через 24-48 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72 - 96 часов после введения препарата. Абсолютная биодоступность Пегасиса составля-ет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а.

Распределение

Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидко-сти. У человека объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6 - 14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии отдельных тканей и всего организма, у крыс Пегасис, помимо пребывания в крови в вы-соких концентрациях, попадает в ткань печени, почек и костного мозга. После однократ-ного внутривенного введения радиоактивно меченного Пегасиса в головном мозге ра-диоактивность не обнаруживалась.

Метаболизм

Выведение

У человека системный клиренс Пегасиса равняется примерно 100 мл/час, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для исходного интерферона альфа-2а. После внутривенного введения период полувыведения терминальной фазы для Пегасиса со-ставляет около 60 часов (у стандартного интерферона - 3-4 часа). После подкожного вве-дения период полувыведения терминальной фазы длиннее - около 80 часов (диапазон от 50 до 140 часов у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы по-сле подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание Пегасиса.

При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозо-зависимое увеличение экспозиции к препарату. В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у здоровых лиц (после одно-кратного подкожного введения в дозе 180 мкг) и у больных хроническим гепатитом С, по-лучавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.

У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии Пегасисом один раз в неделю сывороточные концентрации препарата ствятся в 2-3 раза выше, чем по-сле однократного введения. После 8-й недели лечения с введением препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение мак-симальной и минимальной концентрации составляет около 1.5 - 2.0. Концентрации Пега-сиса в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения (рисунок 1).

Фармакокинетика и фармакодинамика в особых популяциях

Больные с нарушением функции почек

Фармакокинетические данные, полученные у 23 лиц с клиренсом креатинина в диа-пазоне от более 100 мл/мл (нормальная функция почек) до 20 мл/мин (выраженная почеч-ная недостаточность), не выявили достоверной связи между фармакокинетикой Пегасиса и клиренсом креатинина. У лиц с наиболее выраженной почечной недостаточностью Пега-сис вызывал гораздо менее выраженное повышение активности ОАС. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику Пегасиса минимально.