Справочник лекарств: Норвир

НОРВИР

Раствор для приема внутрь.

Регистрационный номер - П № 011575 / 02 - 1999

Мягкие желатиновые капсулы.

Регистрационный номер - П № 011575 / 01 - 1999

Торговое название препарата: Норвир

Международное непатентованное название: Ритонавир

Химическое название:

10-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтил)-1-[2-(1-метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11-бис(фенилметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-ойк ацид, 5-тиазолилметил эстер, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]. Молекулярная формула: С17H48N6O5S2. Молекулярный вес - 720,95.

Состав:

Раствор Норвира содержит Ритонавир в концентрации 80 мг/мл, а также вспомогательные вещества: этиловый спирт (43,2% об/об), полиоксил 35 касторового масла, пропиленгликоль, безводную лимонную кислоту для поддержания нужной рН, сахарин натрия, мятное масло, отдушку - кондитерскую карамель, краситель желтый N6 (Е 110).

Капсула Норвира содержит 100 мг активного вещества (Ритонавира), а также вспомогательные вещества: желатин, олеиновую кислоту, бутилированный гидрокситолуол, полиоксил 35 касторового масла, лимонную кислоту, этиловый спирт, диоксид титана, окись железа, кокосовое масло.

Описание

Прозрачный раствор оранжевого цвета.

Мягкие желатиновые капсулы белого цвета, заполненные бесцветной жидкостью, не содержащей видимых невооруженным глазом частиц

Фармакологические свойства:

Норвир (Ритонавир) - это активный при приеме внутрь ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ингибирование ВИЧ протеазы Ритонавиром приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, не способных инициировать дальнейшее развитие инфекции.

Фармакодинамика:

Норвир имеет селективное сродство к ВИЧ аспартил-протеазе и поэтому оказывает слабое ингибирующее действие на соответствующую протеазу человека.

В исследованиях in vitro показано, что Норвир является сильнодействующим ингибитором репликации как лабораторных, так и клинических штаммов ВИЧ. Это соединение обладает высокой антивирусной активностью против клинических штаммов ВИЧ, полученных от больных различных стран и географических зон.

В стандартных контролируемых условиях концентрация, ингибирующая (ЕС) на 50% репликацию вируса (ЕС50), составляет 22 nM, а ЕС90 (на 90%) - 111 nM. Это высокая антивирусная активность проявлялась как на AZT (азидотимидин) чувствительных, так и на AZT устойчивых штаммах ВИЧ: ЕС50 = 13nM для AZT неустойчивых штаммов и ЕС50 = 19 nM для AZT устойчивых штаммов. Цитотоксическое действие Ритонавира (ЕС50), ингибирующее на 50% рост нормальных (не инфицированных) клеточных культур, не было обнаружено в концентрациях до 25 mM, т.е. терапевтический индекс in vitro для Ритонавира составляет не менее 1000.

В экспериментах in vitro показано, что минимальная действующая концентрация составляет около 2,1 мкг/мл. Это эквивалентно ежедневной AUC (площади под кривой концентрация-время) > 50 мкг час/мл, достигаемой приемом 500 мг/день.

Лечение Норвиром приводит к значимому увеличению количества CD4 клеток в крови и к снижению концентрации вирусной РНК. При приеме терапевтической дозы эти показатели должны устойчиво поддерживаться в течение не менее 40-60 недель, причем снижение концентрации вирусной РНК должно быть не менее 80% от начального значения, а содержание CD4 клеток должно возрасти не менее, чем на 20% или на 20 клеток/мкл. Оптимальная для клинического применения доза, при которой достигаются эти эффекты, и сохраняется допустимая безопасность, составила 600 мг 2 раза в день.

Норвир при приеме внутрь относится к мало токсичным препаратам. Его ЛД50 для крыс и мышей составляет > 2500 мг/кг. Только при очень высоких дозах проявляются признаки токсичности: снижение активности, мышечный тремор, атаксия, диспное. Изучение хронической токсичности у животных Норвира показало, что органами, наиболее подверженными токсическому действию препарата, оказались печень, сетчатка глаза, тимус и почки. Однако, дальнейшие клинические испытания показали, что значимыми, с точки зрения побочного действия, Норвира оказались только нарушения функции печени.

Не было выявлено влияние препарата на эструс-цикл и на репродуктивную функцию как у самок, так и у самцов. Течение беременности и выживание плодов также не отличались от контроля. Не было выявлено влияния на жизнеспособность эмбрионов. Даже при высоких дозах Норвир не оказывал влияния на репродуктивную функцию. Не выявлено отрицательного влияния препарата на пери- и постнатальное развитие крыс.

Показано, что Норвир не является мутагенным и канцерогенным веществом.

Фармакокинетика:

Ритонавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450.

Изоформы цитохрома Р-450 CYP3A и в меньшей степени CYP2D6 ответственны за метаболизм Норвира у человека.

После приема одной дозы 100, 200, 400, 600, 800 или 1000 мг Норвира у ВИЧ инфицированных больных в крови достигались высокие концентрации препарата, поддерживающиеся в течение нескольких часов. Величины AUC составляли от 3.92 до 123 мкг-час/мл соответственно, а Сmax от 0.416 до 12.7 мкг/мл. Фармакокинетика Ритонавира была дозо-зависимой, с увеличением дозы препарата пропорционально возрастали величины AUC и Cmax. Тмакс (время достижения максимальной концентрации) составляло около трех часов независимо от принимаемой дозы препарата. Т1/2 Ритонавира составляло от 3-х до 5 часов.

Средняя концентрация препарата в лимфатической ткани та же, что и в плазме. Кажущийся объем распределения Норвира составляет 0,41+0.25 л/кг после приема 600 мг препарата и соответствует объемному распределению воды в организме.

Биодоступность раствора Норвира составляла около 94%. Капсульная форма Норвира имела одинаковую биоэквивалентность с жидкой формой.

Исследования с радиоактивной меткой показали, что от 20 до 40% неизмененного препарата выделяются с калом, так что ожидаемая абсорбция может быть в пределах 60-80%, а в ряде случаев и больше 80%.

Норвир на 98-99% связывается с белками плазмы, обладая высоким сродством к альбуминам и кислому гликопротеину, что снижает его антивирусную активность и проникновение в центральную нервную систему.

Незначительное увеличение количества несвязанного Норвира в плазме отмечали после приема пищи.

Распределение Норвира в спинномозговой жидкости и слюне низкое и, очевидно, это ограничение обусловлено высоким уровнем связывания препарата белками плазмы. Подобно этому, концентрация Норвира в эритроцитах была низкой, отношение концентрации препарата в клетке к концентрации в плазме составляло величину около 0,14. Исследования на животных показали, что время полувыведения Норвира из лимфатических тканей относительно мало отличаются от аналогичного значения для плазмы.

При изучении характера метаболизма Норвира у человека выявлены 5 метаболитов. Хотя главный метаболит М-2 имеет антивирусную активность, подобную Норвиру, его концентрация в плазме после разового орального приема очень мала (не более 3% от концентрации препарата по AUC), указывая на то, что антивирусный эффект Норвира, в основном, обеспечивается действующим веществом.

У всех исследованных видов и у человека Норвир максимально метаболизируется с выведением основного количества метаболитов с фекалиями. 86% меченного радиоизотопами Норвира (в том числе 33.8 % в неизмененном виде) выводится с фекалиями, 11% - с мочой (в том числе 3,5% в неизмененном виде).

Такие факторы, как курение, различия в массе тела, возраст, расовые и половые отличия, CYP2D6-фенотип, фаза заболевания (вирусная нагрузка или количество клеток CD4) либо слабо, либо совсем не влияли на клиренс Норвира.

С течением времени при многократном приеме одной и той же дозы отмечали снижение Смин и тенденцию к снижению AUC. Предложено несколько гипотез для объяснения этого эффекта, включая изменение со временем степени всасывания Норвира, его связывания с белками плазмы, увеличение клиренса. Наиболее вероятной является гипотеза об индукции печеночных ферментов и изменении CYP активности в микросомах.При многократном повторном приеме концентрация Норвира стабилизировалась к 9-14 дню.

У детей в возрасте от 2 до 14 лет, получающих Норвир в дозе от 250 до 400 мг/м2 дважды в день, выведение его из организма происходит в 1,5 раза быстрее, чем у взрослых, получающих дозу 600 мг (соответствует 330 мг/м2). В то же время максимальные концентрации препарата в крови после приема этих доз детьми и взрослыми были сопоставимы.

Показания к применению:

Норвир показан в качестве средства монотерапии или в комбинации с лекарствами из группы нуклеозидных аналогов для лечения ВИЧ инфицированных больных, когда необходимость терапии обоснована клиническими или иммунологическими показателями, указывающими на прогрессирование заболевания.

Применение Норвира в качестве средства монотерапии или в комбинации с лекарствами из группы нуклеозидных аналогов при лечении больных с ВИЧ инфекцией приводит к существенному снижению интенсивности вирусной инфекции, увеличению количества CD4 клеток, увеличению длительности ремиссии. Эта эффективность проявляется как при лечении Норвиром больных с выраженными признаками ВИЧ инфекции, так и пациентов в ранней стадии заболевания.

Лечение Норвиром приводит к улучшению гематологических параметров, включая увеличение общего числа клеток белой крови, общего числа лимфоцитов и тромбоцитов.

Наблюдаемое снижение вирусной РНК и увеличение количества CD4 клеток при лечении Норвиром ассоциируется с увеличением выживаемости и задержкой прогрессирования болезни у пациентов с выраженными признаками ВИЧ инфекции.

Применять строго по назначению врача.

Противопоказания:

Норвир противопоказан больным с гиперчувствительностью к нему или к его ингредиентам. Противопоказано его совместное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бепридилом, цизапридом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, меперидином, пимозидом, пироксикамом, пропафеноном, пропоксифеном, хинидином, рифабутином, терфенадином.

При совместном применении этих препаратов с Норвиром возрастает риск возникновения серьезных осложнений, таких, как: аритмии, нарушения кроветворения, апоплексии, спазмы сосудов и ишемия конечностей. Одновременное введение Норвира и рифабутина приводит к существенному возрастанию таких побочных эффектов, как артралгии, увеита, диспепсии, лейкопении.

Кроме того, во избежание возникновения мышечной слабости и нарушений дыхания, противопоказано совместное применение Норвира с такими седативными и снотворными препаратами, как: клоразепат, флуразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, триазолам, золпидем, алпразолам.

Меры предосторожности:

Несмотря на отсутствие заметного токсического действия Ритонавира на беременных животных и на потомство, лечение препаратом беременных и кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости.

Всем больным, принимающим Норвир, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо проводить клинический анализ крови, включая биохимию, до и периодически во время курса лечения.

Ритонавир почти полностью метаболизируется печенью, поэтому требуется осторожность при лечении им больных с заболеваниями этого органа. Учитывая, что прием Норвира может приводить к повышению уровня печеночной трансаминазы, существует риск дополнительного увеличения уровня этого фермента у больных гепатитом В или С. Поэтому при лечении Норвиром особое внимание необходимо уделять контролю за показателями крови у больных с предшествующим нарушением уровня печеночных ферментов и у больных гепатитом. Эта осторожность в особенности необходима при длительном лечении и при лечении больных пожилого возраста.

Способ применения и дозы:

Раствор и капсулы Норвира предназначены для приема внутрь предпочтительно с пищей. Для улучшения вкуса раствор Норвира можно смешивать с шоколадным или обычным молоком.

Для взрослых рекомендуемая доза Норвира составляет 600 мг дважды в день. Для уменьшения побочного действия можно использовать схему с постепенным повышением дозы, поддерживая необходимый уровень Ритонавира в крови больного. При этом в первый день принимают не менее 300 мг Норвира 2 раза в день. Затем ежедневно дозу увеличивают на 100 мг на прием пока не будет достигнута рекомендуемая доза.

Для детей Норвир может применяться в комбинации с анти-ВИЧ нуклеозидными аналогами. Рекомендуемая доза составляет 400 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день. Если переносимость этой дозы из-за побочного действия препарата плохая, то рекомендуется начинать прием с максимальной переносимой дозы, в среднем равной 250 мг/м2, с дальнейшим ее увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м2 в прием, пока не будет достигнута доза 400 мг/м2 дважды в день.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Фармацевтическое:

Химически несовместимых с Ритонавиром лекарственных веществ не обнаружено.

Фармакодинамическое:

В связи с тем, что Норвир ингибирует метаболизм ряда лекарств цитохромом Р450, противопоказано его совместное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бепридилом, цизапридом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флеканидом, меперидином, нимозидом, пироксикамом, пропафеноном, пропоксифеном, хинидином, рифабутином, терфенадином.

Препараты, снижающие активность Норвира: фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин и рифабутин. Курение также уменьшает действие Норвира.

При совместном применении с Норвиром, вследствие снижения метаболизма, требуется изменение доз для некоторых препаратов, особенно часто применяемых при комбинированной терапии больных ВИЧ инфекцией. Должны быть уменьшены дозы следующих препаратов: кларитромицина у больных с почечной недостаточностью, десипрамина и саквинавира. С другой стороны могут быть увеличены дозы пероральных контрацептивов и теофиллина.

Жидкая форма Норвира содержит небольшое количество этилового спирта, поэтому она не является средством, опасным в плане алкоголизма. Однако, совместный прием с ней дисулфирама не рекомендуется.

Фармакокинетическое:

Прием Норвира может приводить к увеличению в несколько раз AUC других протеазных игибиторов, таких, как: саквинавир, индинавир и др. Норвир увеличивает среднюю величину AUC силденафила в 11 раз, кларитромицина и триметоприма на 77% и 20% соответственно. Норвир особенно выраженно изменяет фармакокинетику рифабутина. При этом AUC для рифабутина и его метаболита возрастает в 4 и 35 раз соответственно.

Норвир уменьшает среднюю AUC зидовудина (26%), теофиллина (45%), этинил эстрадиола (41%), сульфаметоксазола (20%). С другой стороны, изученные препараты заметно не влияли на фармакокинетику самого Норвира.

Из лекарств, используемых для лечения ВИЧ инфицированных больных были выявлены 22, как потенциально вероятные модификаторы концентрации Норвира в организме при совместном приеме и поэтому не безопасные с точки зрения совместного применения. В список этих лекарств вошли:

Меперидин

Пропоксифен

Пироксикам

Рифабутин

Амиодарон

Энканид

Флеканид

Пропафенон

Хинидин

Бепридил Терфенадин

Астемизол

Бупропион

Клозапин

Клоразепат

Диазепам

Флуразепам

Тризолам

Золпидем

Побочное действие:

При лечении Норвиром наиболее часто побочные эффекты проявляются в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Более чем у 2% больных могут наблюдаться следующие побочные эффекты, возможно связанные с приемом Норвира:

сердечно-сосудистая система: расширение периферических сосудов;

пищеварительная система: анорексия, тошнота, рвота, диарея, сухость и язвы во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, ларингит, нарушения функциональных печеночных тестов;

нервная система: страх, бессонница, парестезии вокруг рта и на периферии, головокружение, сонливость;

обмен веществ и питание: гиперлипидемия, потеря массы тела;

скелетно-мышечная система: миалгии

органы дыхания: кашель, фарингиты;

кожа и придатки: обычная и папулезная сыпь, зуд, потливость;

органы чувств: извращение вкуса.

На фоне расстройств пищеварения может наблюдаться дегидратация, сопровождающаяся артериальной гипотензией, обморочным состоянием, почечной недостаточностью. В отдельных случаях может проявляться гипергликемия. Для исключения кетоацидоза этим больным рекомендуется введение инсулина или назначение гипогликемических препаратов внутрь.

Побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся при лечении Норвиром, проявляются в первую неделю лечения и длятся 2-3 недели. Это соответствует клинической фармакокинетике Ритонавира, максимальный уровень которого в крови достигается на 3-4 дни от начала введения и неуклонно падает с выходом на стационарный уровень в течение 2 недель.

При проведении клинического изучения Норвира у некоторых больных отмечали нарушения клинических и биохимических показателей крови. Эти отклонения, наблюдавшиеся у 2% или у большего числа больных: снижение гемоглобина (3%), снижение гематокрита (8%), снижение числа эритроцитов (9,5%), снижение числа лейкоцитов (16%), снижение числа нейтрофилов (3%), повышение числа эозинофилов (2%), увеличение мочевой кислоты (2%), уменьшение содержания калия (2%) увеличение печеночных и ЖКТ ферментов (AST - 4%, ALT - 6%, GGT - 12%, CPK -8%, амилазы - 2%), триглицеридов (7%).

Менее чем у 2% больных при лечении Норвиром побочные эффекты, возможно связанные с приемом препарата, могут проявляться в различных системах и органах: аллергические реакции, боли в спине и груди, отёк лица, гипотермия, панкреатит, боли в области шеи, ригидность мышц шеи, кровотечения в желудочно-кишечном тракте, артериальная гипотензия, мигрень, фоточувствительность, тахикардии, аритмии, анемия, одышка, акне, дизурия, гематурия, импотенция и др.

При прекращении приема Норвира вследствие побочных эффектов каких-либо признаков ухудшения состояния больных не наблюдается. В большинстве случаев побочное действие препарата не требует специального лечения и госпитализации. Возможно временное прекращение лечения с дальнейшим применением программы лечения со сниженными дозами. В ряде случаев целесообразно продолжить лечение основного заболевания Норвиром с назначением дополнительной симптоматической терапии нарушений, вызванных побочным действием препарата.

При лечении Норвиром больных с гемофилией А и В типов в отдельных случаях отмечается увеличение вероятности кровотечения (появление кожных и суставных гематом). После специфического лечения прием Норвира этими больными может быть продолжен под постоянным контролем их показателей крови.

Передозировка:

При передозировке Норвира возможно усиление тошноты, рвоты, появление диареи, астении и парестезий.

При передозировке требуется промывание желудка и кишечника, так как Норвир плохо растворим при нейтральном рН и большая его часть может оставаться неабсорбированной в течение нескольких часов. В дальнейшем рекомендуется диализ с абсорбентом (активированным углем) с последующим приемом абсорбента внутрь. Антидоты к Норвиру в настоящее время не известны.

При отмене или отказе от лечения каких-либо признаков ухудшения состояния больных не выявлено.

Норвир не относится к потенциальным препаратам, вызывающим лекарственную зависимость.

Форма выпуска:

Норвир выпускается в капсулах по 100 мг и в растворе (80 мг/мл) для приема внутрь. Капсулы помещаются в пластиковый флакон белого цвета, содержащий 84 или 120 капсул, закрывающийся навинчивающейся белой крышкой, имеющей приспособление, препятствующее открытию детьми. Флакон вместе с листком-вкладышем помещаются в картонную коробку.

Раствор помещен в оранжево-желтые многодозовые полиэтилентерфталатные пластиковые флаконы по 90 и 240 мл, имеющие навинчивающийся колпачок с приспособлением, препятствующим открытию детьми. Одна доза Ритонавира (600 мг) содержится в 7,5 мл раствора. Для получения разных доз прилагается колпачок или ложка-дозатор градуирована на 3,75 мл (300 мг), 5 мл (400 мг), 6,25 мл (500 мг) 7,5 мл (600 мг). Флакон вместе с листком-вкладышем и ложкой или колпачком-дозатором помещаются в картонную коробку.

Условия хранения:

Раствор Ритонавира хранить при комнатной температуре 20-25оС.

Капсулы хранить при температуре от +2 оС до +8 оС. Препарат может храниться (вне холодильника) при температуре от +8 оС до +25 оС в течение 30 дней.

Хранить в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Раствор - 6 месяцев. Мягкие капсулы - 2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

Отпускают по рецепту врача.

Производитель: