Справочник лекарств: Гливек

Glivec

Инструкция по применению

Внимание!

Данная информация предназначена для медицинских специалистов.

Если Вы пациент, обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Международное непатентованное название (МНН): иматиниб

Описание лекарственной формы: капсулы от светло-желтого до оранжево-желтого цвета с маркировкой красного цвета NVR SH.

Состав

Каждая капсула содержит 50 мг или 100 мг иматиниба мезилата (активное вещество), а также вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, двуокись кремния коллоидная безводная, желатин, окись железа желтая (E172), двуокись титана (E171), для надписи — окись железа красная (E172). Капсула 100 мг содержит также окись железа красную (E172).

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакодинамика

Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.

Всасывание. После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение tmax на 1,5 ч).

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Метаболизм. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного препарата. Значение AUC для метаболита составляет лишь 16% от AUC иматиниба.

Выведение. После применения внутрь 14С-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение объема распределения на 12%, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Показания к применению

Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Меры предосторожности

С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушением функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

Лабораторные анализы

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

Применение в периоды беременности и лактации

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенных у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком у кормящих женщин. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.

В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом.

При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения; утрата достигнутого ранее гематологического ответа. У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).

В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе миелолейкоза (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1,0?109/л и/или числа тромбоцитов менее 50?109/л рекомендуется:

отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1,5?109/л и тромбоцитов ? 75?109/л;

возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг;

в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1,0?109/л и/или числа тромбоцитов менее 50?109/л повторить п. 1, а затем возобновить лечение дозой 300 мг.

В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5?109/л и/или числа тромбоцитов менее 10?109/л рекомендуется:

проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга);

если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг;

если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг;

если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1?109/л и тромбоцитов ? 20?109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.

Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков до 18 лет пока не установлена.

Побочное действие

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.

Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10) редко (от 1/1000 до 1/100).

Инфекционные заболевания: редко — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.

Кровь и лимфатическая система: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения.

Расстройства метаболизма и питания: часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.

Психические нарушения: редко — депрессия.

Неврологические нарушения: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко — геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень.

Офтальмологические нарушения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко — раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век.

Слуховые и вестибулярные нарушения: редко — сильное головокружение.

Сердечно-сосудистые нарушения: редко — сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, артериальная гипертензия, гипотензия, «приливы» к лицу, похолодание конечностей.

Нарушения со стороны легких, грудной клетки и средостения: часто — плевральный выпот, носовые кровотечения; редко — затруднение дыхания, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту; редко — желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагальный рефлюкс, изъязвление полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы: очень часто — желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Кожа и подкожная клетчатка: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.

Костно-мышечная система и нарушения соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко — ишиалгии.

Почки и мочевыводящая система: редко — почечная недостаточность.

Репродуктивная система и молочные железы: редко — гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие нарушения: очень часто — задержка жидкости, отеки; часто — увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко — сильное нед0омогание, геморрагии; повышение щелочной фосфатазы, креатинина, снижение массы тела.

Отклонения лабораторных показателей. Цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении высоких доз (>750 мг) препарата (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3–4 степени (абсолютное число нейтрофилов