Справочник лекарств: Гикамтин

TOPOTECAN

--------------------------------------------------------------------------------

Представительство:

ГлаксоСмитКляйн Производитель:

SmithKline Beecham Pharmaceuticals

--------------------------------------------------------------------------------

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизированный порошок для инфузий 1 фл.

топотекан 4 мг

Прочие ингредиенты: винная кислота, маннитол, соляная кислота, натрия гидроксид.

Флаконы объемом 5 мл (5) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность топотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Фармакокинетика

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под фармакокинетической кривой увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Vd составляет около 130 л, что приблизительно в 3 раза выше общего содержания воды в организме.

Метаболизм

Топотекан подвергается метаболизму путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.

В экспериментальных исследованиях у крыс определялось 5%, а у собак 15% дозы в виде N-деметилированнного топотекана.

В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие Р450 ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.

Выведение

Клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита не оказывали значительного влияния на клиренс.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У мужчин плазменный клиренс и Vd топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела.

У пациентов с печеночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой пациентов, плазменный клиренс был пониженным приблизительно до 67%. T1/2 топотекана увеличивался приблизительно на 30%, но никаких очевидных изменений Vd не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью был меньше лишь на 10% по сравнению с контрольной группой пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился приблизительно на 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Vd был слегка пониженным, и, таким образом, T1/2 увеличился только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34% значения этого параметра у пациентов контрольной группы. Vd уменьшился приблизительно на 25%, что привело к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

Показания

Вторая линия химиотерапии при:

– раке яичников;

– мелкоклеточном раке легкого.

Режим дозирования

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза Гикамтина составляет 1.5 мг/м2 в/в в виде инфузии в течение не менее 30 мин ежедневно в течение 5 дней с интервалом в 21 день перед началом каждого курса. Рекомендуется провести не менее 4 курсов терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта в клинических исследованиях в среднем составлял 9-11.6 недель. Перед назначением первого курса терапии Гикамтином у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть >=1.5х109/л, тромбоцитов >=100х109/л и уровень гемоглобина >=90 г/л (после переливания крови, если это необходимо).

Гикамтин не назначают повторно, если уровень нейтрофилов составляет менее 1х109/л, тромбоцитов - менее 100х109/л, а уровень гемоглобина - менее 90 г/л (в т.ч. после переливания крови).

Пациентам с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0.5х109/л) в течение 7 дней или больше или при нейтропении, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, а также пациентам, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, препарат следует назначать в уменьшенной дозе: 1.25 мг/м2/сут, при необходимости постепенно снижая ее до 1 мг/м2/сут. При последующих курсах, начиная с 6-го дня курса (первого дня после завершения применения Гикамтина) можно назначать профилактически колониестимулирующие факторы, чтобы поддержать интенсивность дозы. Если нейтропения не поддается коррекции при применении колониестимулирующего фактора, дозу препарата следует уменьшить.

Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х109/л.

В клинических исследованиях Гикамтин отменяли, если при применении в дозе 1 мг/м2 требовалось ее дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.

При нарушениях функции почек для пациентов с КК>=40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/сут.

Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с КК