Справочник лекарств: Герцептин

Герцептин

HERCEPTIN (лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для инфузионного раствора)

Торговое название препарата: ГЕРЦЕПТИН (HERCEPTIN)

Международное непатентованное название: трастузумаб (trastuzumab)

Противоопухолевый препарат

Состав и форма выпуска

Состав

Один многодозовый флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата раствора для инфузии содержит: трастузумаба 440 мг

Лиофилизированный порошок имеет белую или бледно-желтую окраску.

Наполнители: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, a ,a -дигидротрегалоза, полисорбат 20.

Приготовленный раствор содержит: Трастузумаба 21 мг/мл

Наполнители: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, a ,a -дигидротрегалоза, полисорбат 20.

Растворитель: бактериостатическая вода для инъекций, содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта.

Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Приготовленный раствор содержит: трастузумаба 21 мг/мл

Фармакологическое действие

Трастузумаб - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося рецептором-2 к эпидермальному ростовому фактору человека (HER2). Антитела принадлежат к классу IgG1 и содержат рамочные регионы человека и комплементарно-определяющие регионы мышиных антител р185 HER2, которые связываются с HER2.

Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный переносчик, рецептороподобный белок с массой 185 кДа, который структурно близок к рецептору эпидермального ростового фактора. В 25-30% случаях первичного рака молочной железы имеется гиперэкспрессия HER2. Ее следствием является увеличение экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к конституциональной активации рецептора HER2.

Исследования показывают, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER2. В экспериментах in vitro и на животных было показано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER2. In vitro удалось показать, что вызванная трастузумабом клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКОЦ) больше влияет на раковые клетки, гиперэкспрессирующие HER2, по сравнению с клетками, в которых гиперэкспрессия HER2 отсутствует.

В клинических исследованиях иммунобиологический эффект Герцептина был положен в основу применяли для монотерапии пациенток с метастазирующим раком молочной железы, гиперэкспрессирующим HER2, у которых одна или более схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания были неэффективными.

Кроме того, в клинических исследованиях Герцептин использовался в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицином или эпирубицином) и циклофосфамидом в качестве терапии первого ряда у пациенток с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2.

Больные, ранее не лечившиеся по поводу метастатической стадии заболевания, получали антрациклин (доксорубицин 60 мг/м2 или эпирубицин 75 мг/м2) и циклофосфамид (600 мг/м2) в комбинации с Герцептином или без него.

Больным, ранее получавшим адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, назначали паклитаксел (175 мг/м2 в виде трехчасовой инфузии) в комбинации с Герцептином или без него. Герцептин применяли вплоть до начала прогрессирования заболевания.

Монотерапия Герцептином, проводимая в качестве терапии второго и третьего ряда у женщин с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, сопровождается суммарной частотой ремиссии, равной 15%, и медианой выживаемости в 13 месяцев.

Применение Герцептина в комбинации с химиотерапией антрациклиновым препаратом и циклофосфамидом или паклитакселом в качестве терапии первого ряда у женщин с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания, по сравнению с только химиотерапией. У больных, получавших антрациклин-содержащие схемы, время до прогрессирования заболевания увеличивается нае 1.7 месяца (с 6.1 до 7.8 месяцев), а у пациенток, леченных паклитакселом - на 3.9 месяцев (с 3.0 до 3.9 месяцев). Назначение Герцептина вместе с комбинированной химиотерапией увеличивает также ответ со стороны опухоли и годичную выживаемость, по сравнению с одной химиотерапией.

Антитела к трастузумабу были обнаружены у 1 пациентки, при этом; явленияй аллергии у нее отсутствовалине было.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба изучали у больных метастазирующим раком молочной железы. При введении препарата в виде коротких внутривенных инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика его имела носила дозо-зависимый характер. С возрастанием дозы средние полупериоды выведения увеличивались, а клиренс препарата уменьшался.

В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний период полувыведения равнялся 5.8 дням (диапазон 1 - 32 дня).

Между 16-й и 32-й неделями концентрации трастузумаба в сыворотке достигали равновесного состояния, при этом средняя минимальная и максимальная концентрации составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.

В исследовании комбинированной терапии H0648g средние минимальные и максимальные концентрации трастузумаба на 20 неделе составляли 85.2 и 131.5 мкг/мл, соответственно. У пациенток, получавших Герцептин в комбинации с антрациклинами, эти показатели равнялись 70.8 и 115.2 мкг/мл, а у получавших препарат в комбинации с паклитакселом - 99.8 и 147.7 мкг/мл, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания

Лечение больных метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

а) в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или более схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания

б) в комбинации с паклитакселом, если пациентка еще не получала химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Способ применения

Стандартный режим дозирования

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Больных следует наблюдать на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Эти симптомы можно устранить, прервав инфузию. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Вводить препарат внутривенно струйно нельзя.

В клинических исследованиях больные получали Герцептин вплоть до начала прогрессирования заболевания.

В ходе клинических исследований дозу Герцептина не уменьшали. В период обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение Герцептином. При этом нужно соблюдать правила по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Дозирование в особых случаях

В клинических исследованиях дозу Герцептина больным старческого возраста не уменьшали.

Безопасность и эффективность Герцептина у детей не установлены.

Противопоказания

Гиперчувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.

Побочное действие

Данные о нежелательных явлениях были получены в ходе клинических исследованиях Герцептина в рекомендованном режиме дозирования, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с химиотерапией - с препаратами антрациклинового ряда (доксорубицином или эпирубицином) плюс циклофосфамидом или с паклитакселом.

Монотерапия Герцептином

При монотерапии Герцептином у >5% из 213 больных наблюдались следующие нежелательные явления.

Организм в целом: боли в животе, случайная травма, астения, боли в пояснице, боли в грудной клетке, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, головные боли, инфекции, боли в области шеи.

Сердечно-сосудистая система: вазодилатация.

Желудочно-кишечный тракт: анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота.

Нарушения обмена веществ: отеки.

Костно-мышечная система: боли в суставах, боли в мышцах.

Нервная система: тревога, депрессия, головокружение, сонливость, бессонница, парестезии.

Органы дыхания: фарингит, ринит, синусит, носовое кровотечение, астма, усиление кашля, одышка, поражение легких, плевральный выпот.

Кожа и ее придатки: зуд, сыпь.

Инфузионные реакции

В ходе первой инфузии Герцептина примерно у 40% больных развивается симптомокомплекс, чаще всего проявляющийся ознобом и лихорадкой. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно. Они редко вынуждают прервать лечение Герцептином и могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа парацетамола или антигистаминных препаратов, например, дифенгидрамином. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, боли, тремор, головные боли, головокружение, одышку, гипотонию, сыпь и астению. При повторных инфузиях Герцептина эти симптомы возникают редко.

Реакции гиперчувствительности

В отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции.

См. Таблицу

Кардиотоксичность

При монотерапии препаратом частота умеренной и тяжелой сердечной недостаточности (III/IV класс по NYHA) составила 5%.

Гематологическая токсичность

При монотерапии Герцептином гематотоксичность развивается редко. Лейкопения 3 степени по классификации ВОЗ, тромбоцитопения и анемия отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.

Гепато- и нефротоксичность

При монотерапии Герцептином гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Диарея

При монотерапии Герцептином диарея отмечалась у 27% больных.

Герцептин в комбинации с химиотерапией

В следующей таблице приводятся нежелательные явления, возникавшие при лечении Герцептином в комбинации с химиотерапией у ? 10% больных и со значительно более высокой частотой, чем при использовании только химиотерапии.

Кардиотоксичность

В рандомизированном контролируемом ованном клиническом исследовании частота умеренной и тяжелой сердечной недостаточности (III/IV класс по NYHA) у больных, получавших Герцептин и препарат антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) плюс циклофосфамид составила 16%, а у больных, получавших комбинацию антрациклина с циклофосфамидом, но без Герцептина - 3%.

Частота умеренной и тяжелой сердечной недостаточности (III/IV класс по NYHA) при лечении Герцептином и паклитакселом составила 2%, а при монотерапии паклитакселом - 1%.

Гематологическая токсичность

Явления гематологической токсичности 3 и 4 степени по классификации ВОЗ отмечались у 63%, пациентов, получавших Герцептин и препарат антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) плюс циклофосфамид, и у 62% пациентов, получавших антрациклин и циклофосфамид без Герцептина.

Применение Герцептина в комбинации с паклитакселом увеличивало частоту гематологической токсичности 3 и 4 степени, по сравнению с монотерапией паклитакселом (34% и 21%, соответственно). Вероятнее всего, это объясняется увеличением экспозиции к паклитакселу при лечении Герцептином и паклитакселом, поскольку в этой группе больных время до прогрессирования заболевания было больше, чем в группе монотерапии паклитакселом.

Гепато- и нефротоксичность

При терапии Герцептином в сочетании с антрациклином и циклофосфамидом гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 6% больных, а при лечении только антрациклином и циклофосфамидом - у 8%. Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

У больных, получавших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность 3 или 4 степени отмечалась реже, чем у больных, получавших только паклитаксел (7% и 15%, соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Диарея

При терапии Герцептином в комбинации с химиотерапией (с антрациклином плюс циклофосфамидом или с паклитакселом) частота диареи, в основном, легкой и умеренной, увеличивалась.

Инфекции

При лечении Герцептином в комбинации с химиотерапией (с антрациклином плюс циклофосфамидом или с паклитакселом) частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетерных инфекций, была больше, чем при использовании только химиотерапии.

Меры предосторожности

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Во время инфузии больных необходимо наблюдать на предмет появления лихорадки и озноба или других симптомов инфузионных реакций.

У больных, получавших Герцептин, описаны симптомы нарушения функции сердца (одышка, кашель, приступы ночной одышки, периферические отеки, трехчленный ритм галопа, снижение фракции выброса). Застойная сердечная недостаточность при лечении Герцептином может быть тяжелой и приводить к летальному исходу и к пристеночному тромбозу с последующим нарушением мозгового кровообращения.

Поэтому при лечении больных с уже имеющимся нарушением функции сердца следует проявлять крайнюю осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования - электрокардиографию, эхокардиографию, MUGA-сканирование. Какой метод наиболее адекватно позволяет выявлять больных группы риска по кардиотоксичности, пока неизвестно. В ходе лечения Герцептином необходимо оценивать фракцию выброса левого желудочка. Однако мониторинг не всегда может выявить всех пациентов, у которых разовьется нарушение функции сердца. При появлении клинически значимого уменьшения фракции выброса настоятельно рекомендуется прервать терапию Герцептином.

Примерно двум третям больных с нарушением функции сердца проводилась соответствующая медикаментозная терапия, которая улучшила состояние большинства пациентов. Бензиловый спирт, в качестве консерванта входящий в состав бактериостатической воды, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет. При назначении Герцептина больному с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Беременность и лактация

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах в 25 раз выше недельных поддерживающих дозы для человека (2 мг/кг), не выявили каких-либо признаков нарушения плодовитости или повреждающего действия на плод. Однако, при оценке риска репродуктивной токсичности у человека важно помнить о значении присущего грызунам типа рецептора HER2 при нормальном развитии эмбриона и о гибели эмбрионов мутантных мышей, у которых такого рецептора не было. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту.

Может ли Герцептин оказать повреждающее действие на плод при назначении беременной женщине или повлиять на репродуктивность, неизвестно. Поскольку исследования репродуктивности на животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты у человека, применения Герцептина во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Исследование, проведенное на обезьянах рода Cynomolgus, получавших Герцептин в дозах в 25 раз выше недельных поддерживающих дозы для человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста. Попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека, неизвестно. Поскольку IgG человека секретируется в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином следует избегать кормления грудью.

Взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Особые указания

Обращение с препаратом

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с Герцептином разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, поставляемой вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Приготовленный концентрат раствора прозрачен и может быть бесцветным или иметь окрашивание до бледно-желтого.

Для приготовления раствора для однократного введения можно пользоваться водой для инъекций (не прилагается). Применения других растворителей следует избегать.

Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг - нагрузочная или 2 мг/кг - поддерживающая)

Объем (мл) = 21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом раствора следует набрать соответствующий объем раствора и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствором хлорида натрия. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, следует предварительно осмотреть на предмет механических примесей и изменения окраски. Инфузионный раствор следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, инфузионный раствор в пакете можно хранить при температуре 2оС-8оС в течение 24 часов.

Несовместимость

Раствор Герцептина совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами.

Разводить препарат растворе в 5% растворе глюкозы нельзя, поскольку она вызывает агрегацию белка.

Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Хранение

Срок хранения препарата 3 года. Его не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Флаконы c лиофилизированным порошком следует хранить при температуре 2оС-8оС.

Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленного на прилагающейся бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2оС-8оС. Поскольку бактериостатическая вода содержит консервант, приготовленный концентрат раствора может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Если Герцептин разводят в воде без консерванта, то приготовленный концентрат следует использовать немедленно. Приготовленный концентрат раствора нельзя замораживать.

Готовые (разбавленные) инфузионные растворы Герцептина в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0.9% раствором хлорида натрия стабильны в течение 24 часов при температуре 2оС-8оС, при условии, что его разбавление проводилось в гарантированных асептических условиях.

Хотя было показано, что готовый раствор Герцептина стабилен до 24 часов при температурах до 30оС, но, поскольку разбавленный Герцептин почти не содержит консерванта, его следует хранить в холодильнике при температуре 2оС-8оС. С микробиологической точки зрения, инфузионный раствор Герцептина следует вводить сразу же. Он может храниться только в том случае, если только разбавление проводилось в хорошо контролируемых и гарантированных асептических условиях.

Упаковка

Флакон с активным веществом 1

+ 1 Флакон с растворителем 1

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре 2-8оС.

Готовый раствор не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.

“Ф. Хоффманн - Ля Рош Лтд.”,

Произведено “Дженентек Инк.”, США