Справочник лекарств: Эраксис
| Наименование | Цена, грн. |
| Эраксис пор.д/р-ра д/инф. 100мг фл.,N1 | 3600 |
ANIDULAFUNGIN J02A X06
Pfizer Inc.СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
пор. д/р-ра д/инф. 100 мг фл., № 1
| 100 мг |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика
Механизм действия
Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана — важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Сandida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.
Активность in vitro
Анидулафунгин активен in vitro против C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis.
Границы чувствительности разных возбудителей для ингибиторов синтеза 1,3-β-D-глюкана не установлены. Клиническая значимость этих результатов представлена ниже, в разделе, посвященном данным клинических исследований.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) проводилось согласно методам М27, что были разработаны Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute). Сообщалось об изолятах Candida со сниженной чувствительностью к эхинокандинам, в том числе к анидулафунгину, но клиническая значимость этого наблюдения остается на сегодня неизвестной.
Активность in vivo
При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов Candida spp., что продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпроментированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина повышало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов возбудителями рода Candida при определении в период 24–96 ч после последнего введения препарата.
Данные клинических исследований
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза
Безопасность и эффективность анидулафунгина были доказаны в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом многонациональном исследовании III фазы преимущественно у пациентов без нейтропении, с кандидемией, и в ограниченном количестве пациентов с инфекциями глубоких тканей, которые были вызваны грибами рода Candida, или с заболеваниями, приводящим к формированию абсцессов. Пациенты были рандомизированы для получения или анидулафунгина (в виде нагрузочной дозы 200 мг в/в со следующим ежедневным в/в введением по 100 мг препарата), или флуконазола (в виде нагрузочной дозы 800 мг в/в со следующим ежедневным в/в введением по 400 мг препарата). Препараты вводили на протяжении не менее 14 дней и не более 42 дней. Общий ответ на терапию (улучшение клинического состояния пациентов и микробиологическая эрадикация) в группе пациентов, применявших анидулафунгин, была успешной в 75,6% (96/127) случаев, а в группе флуконазола — в 60,2% (71/118). Смертность во время исследуемого лечения в группе анидулафунгина составила 7,9% (10/127), а в группе флуконазола — 14,4% (17/118). Смертность, наступившая в результате инфекции, вызванной грибами рода Candida, в группе анидулафунгина составила 1,6% (2/127) и в группе флуконазола — 4,2% (5/118).
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические свойства
Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял ≈25%). Состояние равновесной концентрации было достигнуто в первое время после применения нагрузочной дозы препарата (двойной поддерживающей дозы препарата).
Распределение
Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким T½ (0,5–1 ч) и объемом распределения величиной 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводилось. В связи с этим на сегодняшний день отсутствует информация относительно проникновения анидулафунгина в СМЖ и/или через ГЭБ.
Биотрансформация
Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет проявлять клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, которые метаболизируються при участии изоферментов цитохрома Р450.
При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T½ анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.
Выведение
Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза T½ анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза T½ составляет 40–50 ч, что соответствует терминальной, элиминационной фазе этого профиля.
В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (14С) анидулафунгин (≈88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% представлял препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.
Линейность
Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз в сутки.
Особые популяции
Пациенты с грибковыми инфекциями
Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна наблюдаемой у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг·ч/л.
Масса тела
Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.
Пол
Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были подобными. В исследованиях многоразовых доз при участии пациентов клиренс препарата у мужчин был более быстрым.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе лиц пожилого возраста (пациенты в возрасте ≥65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов более молодого возраста (пациенты в возрасте <65 лет; медиана клиренса составляет 1,22 л/ч), однако диапазон значений клиренса в этих группах был подобным.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной, негроидной расы, азиатов и латиноамериканцев была подобной.
ВИЧ-положительные пациенты
Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекции дозы препарата у ВИЧ-положительных пациентов без нейтропении не требуется.
Печеночная недостаточность
Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не повышалась. Хотя у лиц с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении препарата у здоровых лиц.
Почечная недостаточность
Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании при участии пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (диализзависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была подобной той, что наблюдалась у лиц с нормальной почечной функцией. Анидулафунгин не подвергается диализу и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.
ПОКАЗАНИЯ:
инвазивный кандидоз у взрослых пациентов, без нейтропении.
ПРИМЕНЕНИЕ:
лечение Эраксисом должно быть начато врачом, имеющим опыт в лечении инвазивных грибковых инфекций. Образцы для выделения грибковой культуры должны быть отобраны до начала терапии. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов, терапия может быть соответственно корригирована.
Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов, без нейтропении
Эраксис применяют в/в капельно. Эраксис не следует применять в виде болюсной инъекции.
Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день — 200 мг с последующим введением 100 мг препарата ежедневно.
Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Вообще противогрибковая терапия должна быть продлена на протяжении не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие грибов.
Перед применением препарата Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл и потом разбавлен до концентрации 0,77 мг/мл согласно инструкциям, приведенным в разделе «Подготовка препарата к применению».
Продолжительность лечения
Недостаточно данных относительно применения препарата дольше 35 дней с дозированием 100 мг.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Коррекции дозы препарата не требуется для пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью недостаточности печени, для лиц с любой степенью недостаточности почек, включая пациентов, находящихся на диализе. Эраксис может быть применен независимо от времени проведения гемодиализа.
Другие специальные группы
Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежностей, наличия ВИЧ-инфекции (без нейтропении) или для пациентов пожилого возраста не требуется.
Подготовка препарата к применению. Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций и потом разбавлен только 0,9% (9 мг/мл) р-ром хлорида натрия для инфузий или 5% (50 мг/мл) р-ром глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного р-ра препарата Эраксис с р-рами для в/в применения и другими лекарственными средствами, которые вводят в виде в/в инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9%) р-ра хлорида натрия для инфузий или 5 мг/мл (5%) р-ра глюкозы для инфузий, не была изучена.
Восстановление
Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях из 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может длиться до 5 мин. Если после дальнейшего разведения в р-ре определяются видимые частички или изменение цвета, р-р не применяют.
Разведение и инфузия
Содержимое флакона с восстановленным р-ром в асептических условиях переносят в емкость для в/в инфузий, что содержит или 0,9% р-р хлорида натрия, или 5% р-р глюкозы для инфузий для обеспечения концентрации анидулафунгина 0,77 мг/мл. Ниже приведена таблица объемов, необходимых для каждой дозы.
Требования разведения для применения препарата Эраксис
| 100 | 1 | 30 | 100 | 130 | 1,4 | 90 |
| 200 | 2 | 60 | 200 | 260 | 1,4 | 180 |
А – или 0,9% натрия хлорида для инфузий, или 5% глюкозы для инфузий;
Б – концентрация инфузионного р-ра 0,77 мг/мл.
Рекомендованная скорость инфузии — не выше 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин для восстановленного и разбавленного согласно инструкциям р-ра. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анидулафунгина, отмечаются редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.
Препараты для парентерального введения должны быть внимательно осмотрены относительно выявления видимых твердых частичек и изменения цвета каждый раз, когда это возможно. Если наблюдаются твердые частички или изменение цвета, р-р не применяют.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам препарата; гиперчувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
ниже приведены побочные реакции (MedDRA), которые были связаны с применением препарата. По классификации частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), единичные (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота которых неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто: коагулопатия.
Нарушение со стороны ЖКТ. Часто: гипокалиемия; редко: гипергликемия.
Нарушение со стороны нервной системы. Часто: судороги, головная боль.
Сосудистые нарушения. Часто: приливы; редко: АГ, покраснение лица; частота неизвестна: артериальная гипотензия.
Нарушение респираторного тракта и медиастинальные нарушения. Частота неизвестна: бронхоспазм, диспноэ.
Нарушение со стороны ЖКТ. Часто: диарея, рвота, тошнота; редко: боль в верхней части живота.
Нарушение со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение: АлАТ, ЩФ, АсАТ, билирубина в крови, гаммаглютамилтрансферазы; редко: холестаз.
Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: сыпь, зуд; редко: крапивница.
Нарушение со стороны мочевыделительной системы. Часто: повышение уровня креатинина в крови.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Эраксис был изучен главным образом у пациентов с кандидемией и лишь в ограниченном количестве у лиц с поражением глубоких тканей грибами рода Candida, или у пациентов с заболеваниями, провоцирующими абсцесс.
На данное время эффективность препарата Эраксис у пациентов с нейтропенией и кандидемией и у лиц с кандидозными инфекциями глубоких тканей или внутрибрюшным абсцессом или перитонитом, не изучалась.
Клиническая эффективность препарата оценивалась преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными грибами С. albicans, которые не болеют нейтропенией, и в меньшей доли — у пациентов, инфицированных грибами, которые не относятся к С. albicans, — главным образом C. glabrata, C. parapsilosis и С. tropicalis. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной C. Krusei не изучалась.
Влияние на печень
Наблюдались повышения уровней ферментов печени у здоровых добровольцев и пациентов, применявших анидулафунгин. У некоторых пациентов, которые имели серьезные основные заболевания и одновременно с анидулафунгином получали многочисленные лекарственные средства, отмечали клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось об единичных случаях нарушений функции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, должны находиться под контролем для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.
Реакции, связанные с инфузионным введением препарата
Отмечены усиление реакций, связанных с инфузионным введением препарата, при одновременном применении с анестетиками. Необходимо проявлять осторожность при общем применении анидулафунгина и обезболивающих средств.
Содержание фруктозы
Это лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Анидулафунгин не применяют в период беременности.
Исследование на животных показало, что анидулафунгин выделяется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли анидулафунгин в грудное молоко человека. При необходимости применения Эраксиса необходимо прекратить кормление грудью.
Дети. Не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Специальных исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, однако следует обратить внимание на информацию, которая приведена в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
анидулафунгин не является клинически значащей субстанцией, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможных взаимодействий в условиях in vivo.
Проводились исследования по изучению взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые могут применять одновременно с ним. При общем применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не рекомендуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.
Несовместимость. Эраксис нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или р-рами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
в случае передозировки могут появиться побочные реакции, которые описаны в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
В ходе клинических испытаний сообщалось о случае неосторожного применения нагрузочной разовой дозы анидулафунгина 400 мг. При этом не сообщалось о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании при участии 10 здоровых добровольцев, у которых применяли нагрузочную разовую дозу 260 мг анидулафунгина с последующим применением 130 мг анидулафунгина ежедневно, не выявлено токсичности, требующей ограничения дозы. У 3 пациентов из 10 наблюдались проходящие, безсимптомные повышения уровня трансаминазы (в ≤3 раза от верхней границы нормы). Как и в любых случаях передозировки, используются общие меры терапии, которые должны осуществляться по необходимости. Эраксис не диализуется.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в холодильнике (2–8 °C). Разрешается изменение температуры до 25 °С на протяжении 96 ч. После изменения температурных условий хранения порошок можно вернуть в холодильник.
Восстановленный р-р
Восстановленный р-р можно сохранять при температуре до 25 °С на протяжении 24 ч.
Готовый р-р для инфузий
Готовый р-р для инфузий можно сохранять при температуре до 25 °С на протяжении 48 ч. Также готовый р-р для инфузий можно сохранять замороженным (–20 °С) не менее 72 ч.