Справочник лекарств: Десферал

Десферал

Десферал.

Международное (непатентованное) название (МНН): дефероксамин

Лекарственная форма: лиофилизированный порошок для инъекций

Состав:

1 флакон содержит 500 мг дефероксамина (активное вещество) в форме сухого вещества для инъекций.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа

Код ATC - V03AC01.

Хелатообразующий препарат.

Фармакодинамика

Десферал - комплексообразующее (хелатообразующее) соединение. Активное вещество препарата - дефероксамин (десферриоксамин = DFO) образует комплексы преимущественно с ионами трехвалентного железа и алюминия. Константы комплексообразования соответственно равны 1031 и 1025. Сродство DFO к таким двувалентным ионам как Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ существенно ниже (константы комплексообразования 1014 и ниже). Хелатообразование наступает при молярном соотношении 1:1, так что 1 г DFO теоретически может связать 85 мг иона трехвалетного железа или 41 мг иона трехвалентного алюминия.

Хелатные свойства DFO позволяют ему связывать как свободное железо, так и железо, связанное в ферритине или гемосидерине, образуя при этом комплекс ферриоксамин (FO). Однако DFO не удаляет железо из трансферрина, гемоглобина или других гемин-содержащих соединений. DFO также способен мобилизовать и связать алюминий, образуя алюминоксаминовый комплекс (AlO).

Поскольку оба комплекса, FO и AlO, полностью выводятся из организма, DFO стимулирует выделение железа и алюминия с мочой и калом и таким образом уменьшает патологические отложения этих металлов в органах.

Фармакокинетика

Всасывание. Дефероксамин быстро всасывается после в/м или п/к введения. Всасывание из ЖКТ при наличии неповрежденной слизистой оболочки происходит в очень незначительной степени.

При перитонеальном диализе поглощение DFO происходит в том случае, когда он вводится вместе с диализной жидкостью.

Распределение. У здоровых добровольцев максимальная концентрация DFO в плазме составляла 15.5 мкмоль/л (8.7 мкг/мл) и определялась через 30 минут после в/м введения препарата в дозе 10 мг/кг. Через 1 час после инъекции ее значение уменьшалось до 3.7 мкмоль/л (2.3 мкг/мл). Связывание DFO с сывороточными белками in vitro составляет менее 10%.

Метаболизм. Из мочи больных с избытком железа в организме были выделены и идентифицированы 4 метаболита DFO. Было обнаружено, что биотрансформация DFO включает следующие реакции: переаминирование и окисление с образованием кислого метаболита; b-окисление также с образованием кислого метаболита; декарбоксилирование и N-гидроксилирование с образованием нейтральных метаболитов.

Выведение. Выведение DFO и FO из организма здоровых добровольцев происходит в две фазы. Период полувыведения первой быстрой фазы составляет 1 час для DFO и 2.4 часа - для FO. Во вторую медленную фазу период полувыведения для обоих соединений равен 6 ч. В течение 6 ч после инъекции с мочой выводится 22% дозы в виде DFO и 1% - в виде FO.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов

У больных гемохроматозом максимальные концентрации в плазме определялись через 1 ч после в/м введения препарата в дозе 10 мг/кг и составляли 7.0 мкмоль/л (3.9 мкг/мл) для DFO и 15.7 мкмоль/л (9.6 мкг/мл) для FO. Значения периода полувыведения DFO и FO составили 5.6 и 4.6 ч соответственно. Через 6 ч после инъекции 17% дозы было выведено с мочой в виде DFO и 12% в виде FO.

У больных, которым проводился диализ по поводу почечной недостаточности и которые получали DFO в дозе 40 мг/кг в/в в течение 1 ч, концентрация в плазме в конце вливания составляла 152 мкмоль/л (85.2 мкг/мл), если вливание проводилось между двумя сеансами диализа. Если же вливание проводилось во время диализа, то концентрация DFO в плазме была на 13-27% ниже. Концентрации FO во всех случаях составляли приблизительно 7.0 мкмоль/л (4.3 мкг/мл), а концентрации AlO - 2-3 мкмоль/л (1.2-1.8 мкг/мл). После прекращения вливания концентрация DFO быстро снижалась с периодом полувыведения 20 мин. Меньшая часть дозы имела более длительный период полувыведения 14 ч. Концентрация AlO в плазме продолжала возрастать в течение 48 ч после вливания и достигала приблизительно 7 мкмоль/л (4 мкг/мл). После диализа концентрация AlO в плазме падала до 2.2 мкмоль/л (1.3 мкг/мл).

Показания к применению

Лечение хронического избытка железа в организме, в т.ч.:

Трансфузионный гемосидероз, особенно при большой талассемии, сидеробластной анемии, аутоиммунной гемолитической анемии и других хронических анемиях;

Идиопатический (первичный) гемохроматоз в случаях, когда невозможно проведение флеботомии из-за таких сопутствующих заболеваний как тяжелая анемия, заболевания сердца, гипопротеинемия;

Повышенное отложение железа при поздней кожной порфирии.

Лечение острого отравления железом.

Лечение хронического избытка алюминия у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (находящихся на поддерживающем диализе) при следующих состояниях:

Заболевания костной системы, обусловленные алюминием;

Диализная энцефалопатия;

Анемия, связанная с повышенным содержанием алюминия.

Диагностика избытка железа или алюминия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу, за исключением тех случаев, когда успешная десенсибилизация позволяет проводить лечение.

Меры предосторожности

Быстрое в/в введение может привести к коллапсу (внезапное покраснение кожи, снижение АД, тахикардия, крапивница и шок).

Применение высоких доз Десферала может привести к нарушениям зрения и слуха, особенно у лиц с низким содержанием ферритина в плазме. У больных с почечной недостаточностью, получающих поддерживающий диализ и имеющих низкий уровень ферритина, повышен риск возникновения побочных эффектов. Так, нарушения зрения отмечены у них после однократного введения Десферала. Риск возникновения побочных реакций уменьшается при применении низких доз. При возникновении нарушений зрения или слуха препарат следует немедленно отменить. В большинстве случаев изменения, вызванные Десфералом, обратимы после отмены лечения. Лечение может быть затем возобновлено, но в более низких дозах и под строгим контролем слуха и зрения.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать предосторожности, т. к. половина всех комплексов металлов выводится почками. Десферриоксаминовые комплексы железа и алюминия выводятся при диализе. У больных с почечной недостаточностью при помощи диализа можно добиться увеличения выведения этих комплексов.

Применение высоких доз Десферала у больных с низким содержанием ферритина сопровождалось задержкой роста. После снижения дозы у некоторых больных скорость роста может вернуться к исходному уровню.

Респираторный дистресс-синдром у взрослых был описан при в/в введении чрезмерно высоких доз Десферала при остром отравлении железом, а также при талассемии. Поэтому не следует превышать рекомендуемые суточные дозы.

Имеются сведения о том, что у больных с избытком железа Десферал повышает восприимчивость к инфекциям, вызываемым например Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Если во время лечения Десфералом отмечено повышение температуры, сопровождающееся симптомами острого энтерита/энтероколита, болями в животе или фарингитом, следует временно приостановить лечение Десфералом, провести бактериологический анализ и сразу же начать назначить соответствующие антибиотики. После излечения инфекции можно возобновить лечение Десфералом.

У больных, находящихся на поддерживающем диализе и получающих Десферал в связи с избытком алюминия и/или железа, иногда возникает тяжелое грибковое заболевание мукороз (мукоромикоз). При появлении каких-либо признаков заболевания Десферал следует отменить, провести микологические исследования и сразу же начать соответствующее лечение. Мукороз может возникнуть и у больных, находящихся на диализе и не получающих Десферал, и это говорит о том, что какие-то иные факторы, например, сахарный диабет, нарушение кислотно-щелочного равновесия, лейкемия, применение иммунодепрессантов или нарушения иммунитета под действием других факторов, могут играть роль в развитии этой инфекции.

Выделение комплексов железа может обусловить красновато-коричневую окраску мочи.

Не следует превышать рекомендуемые дозы Десферала. Предпочтительно использовать его в виде 10% раствора в воде для инъекций.

Приготовленный 10% раствор должен быть прозрачным и бесцветным (или слегка желтоватым). Использовать можно только прозрачные растворы. Непрозрачные или мутные растворы следует выбрасывать. К процедуре введения Десферала следует относиться особенно внимательно.

При п/к вливаниях иглу не следует вводить слишком близко к дерме.

Имеются сведения о нарушениях сердечной деятельности при одновременном лечении Десфералом и высокими дозами витамина С (более 500 мг/сут) больных с тяжелым хроническим избытком железа. После отмены витамина С отмечалась нормализация показателей сердечной деятельности.

Если планируется одновременное применение Десферала и витамина С, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:

Не следует назначать витамин С больным с сердечной недостаточностью;

Лечение витамином С можно начинать только по окончании первого месяца регулярного лечения Десфералом;

Витамин С можно назначать только при регулярном лечении Десфералом; его введение лучше всего начинать вскоре после начала инфузии Десферала;

Не следует превышать суточную дозу витамина С 200 мг, разделенную на несколько приемов;

Во время этой комбинированной терапии желателен регулярный контроль сердечной деятельности.

Перед началом лечения Десфералом и каждые 3 месяца в ходе лечения рекомендуется специализированное офтальмологическое обследование и исследование слуха.

В педиатрической практике в ходе лечения Десфералом следует контролировать массу тела и рост ребенка каждые 3 месяца.

У пациентов с энцефалопатией, связанной с избытком алюминия, высокие дозы Десферала могут привести к обострению неврологической симптоматики (судорожные припадки), что, вероятно, связано с резким повышением концентрации алюминия в крови. Десферал может ускорить наступление деменции, связанной с диализом. По имеющимся сведениям, предварительное лечение клоназепамом предотвращает возникновение этого неврологического осложнения. Кроме того, лечение избытка алюминия может привести к снижению уровня кальция в сыворотке и обострению гиперпаратиреоидизма.

Следует отметить, что некоторые признаки и симптомы, описанные как нежелательные эффекты, в действительности могут быть проявлением основного заболевания (избытка железа и/или алюминия).

Воздействие на способность водить автомобиль и управлять механизмами

При наличии головокружений или иных нарушений со стороны ЦНС следует воздержаться от вождения автомобиля и работы с механизмами.

Применение в периоды беременности и лактации

В экспериментах на животных дефероксамин оказался тератогенным. На данный момент не обнаружено никаких врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, проходившими лечение Десфералом во время беременности. Однако применение препарата в период беременности, особенно в I триместре, может проводиться только в случае абсолютной необходимости.

Неизвестно, проникает ли дефероксамин в грудное молоко, поэтому в каждом случае следует сопоставлять пользу для матери с возможным риском для ребенка.

Взаимодействия

Одновременное лечение Десфералом и производным фенотиазина прохлорперазином может привести к временным нарушениям сознания. У больных тяжелым хроническим гемохроматозом, получавших Десферал в комбинации с большими дозами витамина С (более 500 мг/сут), были отмечены нарушения сердечной деятельности. Эти нарушения были обратимыми после отмены витамина С.

Изображения, полученные при помощи галлия-67, могут быть искажены из-за быстрого выведения с мочой связанного с Десфералом галлия-67. Желательно прервать введение Десферала за 48 часов до проведения сцинтиграфии.

Фармацевтическое взаимодействие. Раствор Десферала не совместим с раствором гепарина для инъекций. Физиологический раствор (0.9%) не следует использовать в качестве растворителя сухого вещества, но после растворения Десферала в воде для инъекций физиологический раствор можно использовать для дальнейшего разведения.

Способ применения и дозы

Лечение хронического избытка железа в организме

Основной целью терапии комплексообразующими соединениями молодых пациентов является установление равновесия между поступлением и выведением железа и предотвращение возникновения гемосидероза, в то время как у лиц пожилого возраста желательно добиться отрицательного баланса железа, чтобы постепенно сократить повышенные запасы железа и предотвратить токсические эффекты.

У детей и взрослых рекомендуется начинать лечение Десфералом после первых 10-15 переливаний крови или при достижении уровня ферритина в сыворотке 1000 нг/мл. Дозу и способ введения следует подбирать индивидуально и корригировать в ходе лечения в зависимости от степени выраженности избытка железа. Следует применять самую низкую эффективную дозу. Для оценки реакции на терапию комплексообразующими соединениями сначала следует ежедневно измерять суточное выделение железа с мочой и определять реакцию на возрастающие дозы Десферала, начиная с суточной дозы 500 мг и повышая до тех пор, пока уровень выведения железа из организма не выйдет на плато. После установления оптимальной дозы Десферала величину экскреции железа с мочой следует определять с интервалом в несколько недель. Средняя суточная доза обычно колеблется в интервале от 20 до 60 мг/кг. Пациентам, у которых содержание ферритина в сыворотке ниже 2000 нг/мл, требуется около 25 мг/кг/сут; при содержании ферритина от 2000 до 3000 нг/мл требуется около 35 мг/кг/сут. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза для пациента выше риска возможных нежелательных эффектов, возникающих в результате ежедневного введения высоких суточных доз.

Медленное подкожное введение при помощи портативного легкого инфузионного насоса в течение 8-12 ч считается достаточно эффективным и особенно удобным для амбулаторных больных. Такое введение может продолжаться и в течение 24 ч. Данный способ введения Десферала следует применять 4-7 раз в неделю, в зависимости от уровня избытка железа.

Внутримышечное введение. Поскольку п/к введение более эффективно, к в/м введениям следует прибегать только в тех случаях, когда п/к введение невозможно.

В/в вливание во время переливания крови. Доступность в/в пути введения во время переливания крови делает возможным его использование без дополнительных неудобств для больного. Это особенно полезно в случаях плохой переносимости п/к введений.

Непрерывное в/в вливание. Имплантированные в/в системы могут использоваться в тех случаях, когда интенсивная терапия комплексообразующими соединениями проводится на дому. Этот способ применения показан больным, которые не могут продолжать п/к введение, а также больным, страдающим сердечными заболеваниями вследствие избытка железа. Дозы Десферала зависят от выраженности избытка железа. Следует регулярно определять суточную экскрецию железа с мочой, при этом в зависимости от результатов можно снижать дозу препарата.

Индивидуальную поддерживающую дозу следует подбирать с учетом значений выведения железа с мочой, при этом ее величина не зависит от пути введения.

Одновременное применение витамина С. Избыток железа обычно сопровождается недостатком витамина С, вероятно, вследствие его окисления железом. После первого месяца регулярного лечения Десфералом, в качестве дополнительного средства при терапии комплексообразующими соединениями можно назначить витамин С в дозе до 200 мг/сут в несколько приемов. Витамин С повышает доступность железа для образования хелатных комплексов. Детям до 10 лет назначают обычно по 50 мг; детям старшего возраста - по 100 мг. Дальнейшее повышение дозы витамина С не вызывает дополнительного прироста выделения железосодержащего комплекса с мочой.

Лечение острого отравления железом

Десферал применяют в комплексе с другими мероприятиями. После эвакуации содержимого желудка и его промывания, 5-10 г Десферала в 50-100 мл воды можно ввести через рот или желудочный зонд и оставить в желудке для связывания невсосавшегося железа. Однако, эффективность Десферала при введении его с этой целью через рот точно не установлена.

Для выведения уже всосавшегося железа (Fe) Десферал следует вводить в/м или в/в

Всем больным с содержанием Fe выше 500 мкг/дл (89.5 мкмоль/л);

При концентрации Fe в сыворотке выше 350 мкг/дл (62.6 мкмоля/л) и указаниях о наличии свободного Fe;

При наличии симптомов острого отравления железом и отсутствии данных о содержании Fe в крови.

Пациентам с нормальным АД Десферал обычно вводят в/м однократно: взрослым в дозе 2 г, детям в дозе 1 г. При пониженном АД или в случае шока рекомендуется в/в введение препарата. Максимальная скорость в/в введения - 15 мг/кг/ч, и она должна быть снижена, как только позволит состояние больного (обычно через 4-6 ч), так что общее количество препарата, введенного в/в за любые 24 ч, не превышает 80 мг/кг.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сывороточная концентрация железа не станет ниже общей железосвязывающей способности сыворотки. Эффективность лечения зависит от адекватного диуреза, что должно обеспечить выведение из организма железосодержащего комплекса ферриоксамина. При развитии олигурии или анурии может возникнуть необходимость в применении перитонеального диализа, гемодиализа или гемофильтрации.

Лечение хронического избытка алюминия у больных с терминальной стадией почечной недостаточности

Комплексы железа и алюминия с Десфералом выводятся при диализе. У больных с почечной недостаточностью выведение этих комплексов возрастает при применении гемодиализа. Лечение Десфералом следует проводить в тех случаях, когда имеются симптомы избытка алюминия или признаки нарушения функции органов. Вопрос о назначении Десферала следует рассмотреть и в том случае, когда симптомы отсутствуют, но уровень алюминия в сыворотке постоянно превышает 60 нг/мл и имеет место положительный десфераловый тест - особенно, если при биопсии костей выявляются признаки их поражения, обусловленного алюминием.

Десферал следует вводить один раз в неделю в дозе 5 мг/кг в/в медленно в течение последних 60 минут сеанса диализа, чтобы уменьшить потерю свободного вещества с диализатом. После первого трехмесячного курса лечения Десфералом и последующего 4-недельного периода "вымывания" следует провести тест с Десфералом. Если по результатам двух десфераловых тестов, проведенных с интервалом в 1 месяц, окажется, что концентрация алюминия в сыворотке превышает исходный уровень не более, чем на 75 нг/мл, дальнейшее лечение Десфералом не рекомендуется.

Пациентам, находящимся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD) или непрерывном цикличном перитонеальном диализе (CCPD), Десферал можно вводить в/м, медленно в/в или п/к, или внутрибрюшинно. В данном случае рекомендуется именно внутрибрюшинное введение. Вводить Десферал следует 1 раз в неделю из расчета 5 мг/кг перед последним в этот день сеансом диализа.

Десфераловый тест

Эта проба основана на том, что в норме Десферал не повышает выделение железа и алюминия сверх определенного уровня.

Десфераловый тест для выявления избытка железа у больных с нормальной функцией почек. Внутримышечно вводят 500 мг Десферала. Затем собирают мочу в течение 6 часов и определяют содержание железа. Выделение 1-1.5 мг (18-27 мкмоль) железа за этот период позволяет предположить избыток железа; величины выше 1.5 мг (27 мкмоль) можно считать патологическими. Проба дает надежные результаты только при нормальной функции почек.

Десфераловый тест для выявления избытка алюминия у больных с терминальной стадией почечной недостаточности. Проведение пробы с инфузией Десферала рекомендуется больным, у которых концентрация алюминия в сыворотке выше 60 нг/мл и концентрация ферритина выше 100 нг/мл. Непосредственно перед сеансом гемодиализа следует взять кровь на анализ для определения исходной концентрации алюминия. В течение последних 60 минут сеанса гемодиализа медленно в/в вводят Десферал из расчета 5 мг/кг. В начале следующего сеанса гемодиализа (т. е. через 44 ч после упомянутого выше вливания Десферала) следует взять пробу крови для повторного определения содержания алюминия в сыворотке.

Десфераловый тест считается положительным, если концентрация алюминия в сыворотке повышается более, чем на 150 нг/мл, по сравнению с исходным уровнем. Однако и отрицательная проба полностью не исключает наличия избытка алюминия.

Инструкция по применению

Для парентерального введения следует использовать 10% раствор препарата в воде для инъекций. 5 мл воды для инъекций вводят шприцем во флакон, содержащий 500 мг порошка Десферала и хорошо встряхивают. Использовать можно только прозрачный и бесцветный или слегка желтоватый раствор. 10% раствор Десферала можно затем разбавить обычно применяемыми растворами для вливаний (NaCl, глюкоза, лактат Рингера).

Для проведения десфераловой пробы и лечения хронического избытка алюминия доза Десферала, равная 5 мл раствора во флаконе, является адекватной (5 мг/кг) для пациента с массой тела 100 кг. Учитывая массу тела пациента, соответствующий объем раствора Десферала извлекают из флакона и добавляют к 150 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Растворенный Десферал можно также добавить к диализной жидкости и вводить внутрибрюшинно во время CAPD и CCPD.

Приготовленный раствор Десферала нельзя хранить более 24 ч при комнатной температуре (до 23°С).

Побочные эффекты.

Имеются сообщения о следующих побочные явлениях.

Местные реакции: часто - боли, припухлость, уплотнение, эритема, жжение, зуд, волдыри и сыпь в местах инфузий или инъекций, иногда сопровождающиеся повышением температуры, ознобом и недомоганием.

Аллергические реакции: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции вплоть до шока или без него, отек Квинке.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткое зрение (пелена перед глазами), снижение остроты зрения, потеря зрения, нарушение цветового восприятия (дисхроматопсия), куриная (ночная) слепота (гемералопия), дефекты полей зрения, скотома, ретинопатия (пигментная дегенерация сетчатки), неврит зрительного нерва, катаракта (помутнение хрусталика), помутнение роговицы, шум в ушах, потеря слуха, включая потерю слуха в высокочастотной области.

Дерматологические реакции: редко - распространенная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: редко - замедление роста.

Со стороны органов дыхания: в отдельных случаях - респираторный дистресс-синдром у взрослых (с одышкой, цианозом и интерстициальными легочными инфильтратами).

Со стороны ЦНС: неврологические нарушения, головокружение, судороги, усиление неврологических нарушений у больных с энцефалопатией, связанной с избытком алюминия. В отдельных случаях - ускорение развития деменции, связанной с диализом, поражение периферических чувствительных нервов, парестезии.

Со стороны ЖКТ, печени: редко - тошнота, рвота, диарея, спазмы кишечника; нарушение функции печени.

Со стороны почек: в отдельных случаях - нарушение функции почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Со стороны периферической крови: в отдельных случаях - изменения картины периферической крови (например, тромбоцитопения).

Прочие: судороги икроножных мышц; в отдельных случаях - недомогание, боли в костях.

Передозировка

Симптомы. Поскольку Десферал применяется только парентерально, вряд ли возможно острое отравление. Однако, у больных, получивших повышенные дозы Десферала, были отмечены тахикардия, артериальная гипотензия и желудочно-кишечные симптомы.

Случайное в/в введение чрезмерной дозы Десферала может сопровождаться острой, но временной потерей зрения, афазией, возбуждением, головной болью, тошнотой, брадикардией и артериальной гипотензией.

Лечение. Специфического антидота нет. Следует прекратить введение Десферала и предпринять соответствующие симптоматические меры.

Десферал можно вывести при помощи диализа.

Форма выпуска

Флаконы 500 мг по 10 шт. в упаковке.

Условия хранения