Эменд капс. п/о 80 мг № 2+ капс. п/о 125 мг № 1

Инструкция  Эменд (Emend) Торговое название: ЭМЕНД Действующее вещество: АПРЕПИТАНТ Английское название: EMEND Украинское название: ЕМЕНД ATC классификация: A04AD12 Загальна характеристика: міжнародна та хімічна назви: апрепітант (aprepitant); 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он; основні фізико-хімічні властивості: капсули по 80 мг: тверда желатинова капсула № 2 з непрозорою кришечкою білого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами “461” і “80 mg”, нанесеним чорним чорнилом; капсули по 125 мг: тверда желатинова капсула № 1 з непрозорою кришечкою рожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами “462” і “125 mg”, нанесеним чорним чорнилом; склад: 1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту; допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат. Оболонка капсули – желатин, титану діоксид. Оболонка капсули по 125 мг містить також червоний оксид заліза та жовтий оксид заліза. Форма випуску. Капсули.   Фармакотерапевтична група. Протиблювотні та перешкоджаючі нудоті засоби. Код АТС А04А.   Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка Апрепітант є селективним антагоністом рецепторів нейрокініну (NK1) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р людини (речовина Р-нейропептид із сімейства тахікінінів). Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні у 3000 разів селективніший відносно рецепторів NK1, ніж відносно іншого ферменту, переносника, йонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є об’єктами для проведення CINV-терапії. Антагоністи NK1-рецепторів унаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс, спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях Томографії Позитронної емісії (PET) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв’язується з NK1-рецепторами мозку. Дія апрепітанту на центральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру і уповільнену фазу блювотного рефлексу, спричиненого цисплатином, і збільшує протиблювотну активність антагоніста 5НТ3-рецепторів ондансетрону і кортикостероїду дексаметазону. Фармакокінетика Абсорбція Середня абсолютна біодоступність апрепітанту після застосування внутрішньо становить майже 60-65%, а час досягнення максимальної концентрації (Сmax) препарату в плазмі крові становить приблизно 4 години (Тmax). Пероральне застосування капсули під час стандартного сніданку не має клінічно значущого впливу на біодоступність апрепітанту. Фармакокінетичні параметри апрепітанту не мають лінійної залежності від клінічного діапазону доз. У здорових молодих людей підвищення було на 26% більше, ніж доза пропорційна разовим дозам від 80 мг до 125 мг, які призначалися на повний шлунок. Після перорального застосування Еменду®в разовій дозі 125 мг у 1-й день і 80 мг один раз на добу на 2-й і 3-й день AUC0-24 становила близько 19,5 мкг· год/мл і 20,1 мкг· год/мл у 1-й і 3-й день відповідно. Сmax 1,5 мкг/мл і 1,4 мкг/мл досягалася приблизно через 4 години (Тmax) у 1-й і на 3-й день відповідно. Розподіл Апрепітант більш ніж на 95% зв’язується з білками плазми. Середня геометрична величина уявного об’єму розподілу при стаціонарному стані (Vdss) у людини становить майже 66 л. Апрепітант проникає крізь плаценту у щурів і крізь гематоенцефалічний бар’єр у щурів і тхорів. Дослідження РЕТ у людей показують, що апрепітант проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізм Основна частина апрепітанту піддається метаболізму. У здорових молодих осіб апрепітант відповідає майже за 24% радіоактивності в плазмі протягом 72 годин після прийому разової пероральної дози 300 мг [14С]-апрепітанту, що вказує на наявність метаболітів у плазмі. Сім метаболітів апрепітанту, які є слабоактивними, ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітанту відбувається насамперед шляхом окислення в тетрагідрооксаліновому кільці і його бокових ланцюгах. Дослідження in vitro із застосуванням мікросом печінки людини показали, що апрепітант метаболізується перш за все системою CYP3A4, незначною мірою - системою CYP1A2 і CYP2С19 і не метаболізується системами CYP2D6, CYP2С9 і CYP2Е1. Елімінація Апрепітант виводиться перш за все шляхом метаболізму; апрепітант не виводиться через нирки. Після прийому разової пероральної дози 300 мг [14С]-апрепітанту здоровими особами, 5% радіоактивності виявляється в сечі і 86% - у фекаліях. Кліренс апрепітанту із плазми варіює приблизно від 60 до 84 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення триває приблизно від 9 до 13 годин. Печінкова недостатність Еменд® добре переносився пацієнтами з м’якою і помірною печінковою недостатністю. Після застосування Еменду® в разовій дозі 125 мг у 1-й день і 80 мг один раз на добу в 2-й і 3-й день у пацієнтів з м’якою печінковою недостатністю AUС0-24ч - апрепітанту була на 11% менша у 1-й день і на 36% менша на 3-й день у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) AUС0-24ч - апрепітанту була на 10% більша у 1-й день і на 18% більша на 3-й день, у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. Ці відмінності в AUС0-24ч не вважалися клінічно значущими, тому немає необхідності змінювати режим дозування Еменду®для пацієнтів з м’якою і помірною печінковою недостатністю. Клінічні і фармакокінетичні дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Child-Pugh) відсутні. Ниркова недостатність Разова доза Еменду® 240 мг призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 30 мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС0-¥ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21%, а Сmax зменшувалася на 32%, відносно здорових суб’єктів. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, AUС0-¥ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42%, а Сmax - на 32%. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю у порівнянні з такою у здорових суб’єктів. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2% дози було виявлено в діалізаті. Немає необхідності змінювати режим дозування Еменду® для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі. Показания к применению. У комбінації з іншими протиблювотними засобами для запобігання гострим і уповільненим нападам нудоти та блювання, спричиненим початковим і повторними курсами високоеметогенної протиракової хіміотерапії, включаючи високі дози цисплатину. Способ применения и дозы.   Еменд® застосовують протягом 3 днів як частину схеми, що включає кортикостероїд і антагоніст 5-НТ3 . Рекомендована доза Еменду® – 125 мг внутрішньо за 1 годину до хіміотерапії (в 1-й день) і 80 мг один раз на добу вранці на 2-й і 3-й день. У клінічних дослідженнях була використана така схема лікування:   1-й день 2-й день 3-й день 4-й день Еменд®* 125 мг 80 мг 80 мг - Дексаметазон** 12 мг per os 8 мг per os 8 мг per os 8 мг per os Ондансетрон+ 32 мг IV - - - * Еменд® призначався перорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день. ** Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й день протягом 4 днів. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів. + Ондансетрон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Еменд® можна приймати незалежно від прийому їжі. Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно. Підбір дози не залежить від статі і раси. Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну < 30 мл/хв) або для пацієнтів з кінцевою фазою захворювання нирок, які знаходяться на гемодіалізі, коригування дози не потрібно. Для пацієнтів зі слабкою і помірною печінковою недостатністю (5-9 балів за шкалою Child-Pugh) коригування дози не потрібно. Побічна дія.   У пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, найчастіше виникали такі несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6%), астенія/стомленість (2,9%), підвищення рівня ALT (2,8%), закреп (2,2%), головний біль (2,2%), анорексія (2,0%). Нижченаведені несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату, спостерігались у пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, і виникали частіше, ніж при стандартній терапії. [Часто (>1/100, < 1/10). Рідко (>1/1000, < 1/100)] Порушення з боку лімфатичної системи та крові Рідко: анемія. Порушення обміну речовин і харчування Часто: анорексія. Рідко: збільшення маси тіла. Психічні розлади: Рідко: дезорієнтація, ейфорія. Порушення з боку нервової системи Часто: головний біль. Рідко: запаморочення, порушення сну. Порушення з боку очей Рідко: кон’юнктивіти. Порушення слуху і вестибулярного апарату Рідко: шум у вухах. Серцеві порушення Рідко: брадикардія. Порушення з боку дихальної, торакальної системи та середостіння Рідко: фарингіт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: запор, діарея, диспепсія. Рідко: нудота, кислотний рефлюкс, дисгевзія, дискомфорт в епігастрію, стійкий запор, гастроезофагеальний рефлюкс, перфорація виразки 12-палої кишки, блювання. Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини Рідко: висип, акне, фоточутливість. Порушення з боку сечовидільної ситеми Рідко: поліурія. Загальні порушення Часто: гикавка, астенія/стомленість. Рідко: абдомінальний біль, набряк, приплив крові до обличчя, чхання. Лабораторні показники Часто: підвищення рівня ALT та AST. Рідко: підвищення рівня лужної фосфатази, гіперглікемія, мікроскопічна гематурія, гіпонатріємія. Характер несприятливих явищ, які виникали при багатократних циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі. В інших клінічних дослідженнях повідомлялося про окремі випадки тяжких побічних ефектів. Повідомлялося про синдром Стівенса - Джонсона у пацієнта, який отримував апрепітант і протиракову хіміотерапію в іншому дослідженні симптомів нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялось також про ангіоневротичний набряк і кропив’янку у пацієнта, який отримував апрепітант в дослідженні, де симптоми нудоти і блювання не були спричинені хіміотерапією (non-CINV).   Протипоказання.   Еменд® протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату. Еменд® не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом. Пригнічення ізоферменту 3А4 системи цитохрому Р450 (CYP3A4) апрепітантом може призводити до підвищення концентрацій цих препаратів в плазмі, що може спричинити тяжкі або загрозливі для життя реакції (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).   Передозування.   Спеціальна інформація щодо лікування передозування Еменду® відсутня. У разі передозування слід припинити прийом Еменду® і призначити загальну підтримуючу терапію, а також забезпечити моніторинг. Із-за протиблювотної активності апрепітанту, препарати, що викликають блювання, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу. Особливості застосування.   Еменд® слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш за все метаболізуються системою CYP3A4; деякі хіміотерапевтичні засоби метаболізуються системою CYP3A4. Сумісне застосування Еменду® з варфарином призводить до зменшення протромбінового часу, як повідомлялося International Normalized Ratio (INR). У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, необхідно пильно контролювати протромбіновий час (INR), щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому Еменду® з кожним циклом хіміотерапії (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”). Ефективність пероральних контрацептивів під час сумісного застосування з Емендом® може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому Еменду® сумісно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні і відомі методи контрацепції (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”). Вагітність і період лактації Адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних не проводилися. Тому Еменд® може застосовуватися під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для матері і плода. Апрепітант виділяється в молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи виділяється цей препарат в молоко людини. Оскільки багато препаратів виділяються в молоко людини і внаслідок можливого виникнення побічних ефектів у немовлят, пов’язаних з прийомом Еменду® матір’ю, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або про відміну препарату, беручи до уваги важливість останнього для матері. Застосування в педіатріїї Безпека і ефективність застосування Еменду® для лікування дітей не встановлені. Застосування для лікування осіб похилого віку У клінічних дослідженнях безпека і ефективність застосування Еменду® для лікування осіб похилого віку (=> 65 років) не відрізнялася від таких у більш молодих пацієнтів (< 65 років). Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно. Взаємодія з іншими лікарськими засобами.   Апрепітант є субстратом, помірно діючим інгібітором і індуктором CYP3A4. Апрепітант є також індуктором CYP2С9. Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших лікарських засобів Як помірно діючий інгібітор CYP3A4 апрепітант при сумісному застосуванні з лікарськими засобами, що метаболізуються системою CYP3A4, може підвищувати їх концентрації в плазмі. Еменд® не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом. Апрепітант може стимулювати метаболізм S(-) варфарину, який метаболізується системою CYP2С9. Сумісне застосування Еменду® з препаратами, що, як відомо, метаболізуються системою CYP2С9, може призводити до зниження концентрацій цих препаратів в плазмі. Малоймовірно, що Еменд® взаємодіє з препаратами, які є субстратами для транспорту Р-глікопротеїду, що було продемонстровано відсутністю взаємодії Еменду® з дигоксином у клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів. Антагоністи 5-NT3. У клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів апрепітант не виявляв клінічно значущих ефектів на фармакокінетику ондансетрону або гранісетрону. Кортикостероїди. Дексаметазон. При застосуванні Еменду® за схемою в дозі 125 мг сумісно з дексаметазоном, який призначався перорально в дозі 20 мг в 1-й день, і при застосуванні Еменду® в дозі 80 мг на добу сумісно з дексаметазоном (8 мг) на 2-й день протягом 5 днів, площа під кривою залежності “концентрація від часу” (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4 підвищувалася у 2,2 рази в 1-й день і 5-й. При сумісному застосуванні з Емендом® звичайні пероральні дози дексаметазону повинні бути зменшені майже на 50%, для досягнення ефекту дексаметазону подібного до такого, коли він застосовується окремо без Еменду®. Добова доза дексаметазону, який застосовувався в клінічних дослідженнях з Емендом®, відображає майже 50% зменшення дози дексаметазону (див. “Способ применения и дозы”). Метилпреднізолон. При сумісному застосуванні Еменду® за схемою - 125 мг у 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день, і метилпреднізолону внутрішньовенно в дозі 125 мг в 1-й день і перорально в дозі 40 мг на 2-й і 3-й день AUC метилпреднізолону, субстрату CYP3A4 підвищувалася у 1,3 рази в 1-й день і в 2,5 рази на 3-й день. При сумісному застосуванні з Емендом® звичайна внутрішньовенна доза метилпреднізолону повинна бути зменшена майже на 25%, а звичайна пероральна доза – майже на 50%, щоб досягти ефекту метилпреднізолону подібного до такого, коли він застосовується без Еменду®. Хіміотерапевтичні засоб. У клінічних дослідженнях Еменд® призначався з хіміотерапевтичними засобами, які головним чином метаболізуються системою CYP3A4: етопозидом, вінорельбіном, доцетакселом і паклітакселом. Дози цих препаратів не були встановлені з урахуванням можливої взаємодії лікарських засобів. Однак, рекомендується дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які отримують такі препарати (див. “Особливості застосування”). Варфарин. Разова доза Еменду® 125 мг призначалася в 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день здоровим суб’єктам, які постійно приймали варфарин. Хоча ніякого впливу Еменду® на AUC R(+) або S(-) варфарину в плазмі на 3-й день не спостерігалося, мало місце 34% зменшення концентрації S(-) варфарину, яке супроводжувалося зменшенням протромбінового часу на 14% (як повідомлялося International Normalized Ratio або INR) через 5 днів після завершення терапії Емендом®. У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, слід пильно контролювати протромбіновий час, щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому Еменду® у кожному хіміотерапевтичному циклі. Пероральні контрацептиви. При сумісному застосуванні апрепітанту один раз на добу протягом 14 днів у вигляді 100-мг капсули з пероральним контрацептивом, що містить 35 мкг етинілестрадіолу і 1 мг норетиндрону, AUC етинілестрадіолу зменшувалася на 43%, а AUC норетиндрону – на 8%; тому ефективність пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні з Емендом® може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому Еменду® сумісно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні або підтримуючі методи контрацепції. Мідазолам. При сумісному застосуванні Еменду® за схемою – 125 мг у 1-й день і 80 мг/добу на 2-й день протягом 5 днів, з мідазоламом у разовій дозі 2 мг внутрішньо в 1-й і 5-й день, підвищувалася AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 рази – в 1-й день і в 3,3. рази - на 5-й день. Слід враховувати можливі ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються системою CYP3A4 (альпразолам, тріазолам), при сумісному застосуванні цих препаратів з Емендом®. Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту Апрепітант є субстратом для CYP3A4; тому сумісне застосування Еменду® з препаратами, які пригнічують активність CYP3A4, може призводити до підвищення концентрацій апрепітанту в плазмі. Тому до сумісного застосування Еменду® з сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом) слід підходити з обережністю; але сумісне застосування Еменду® з помірнодіючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з дилтіаземом) не призводить до клінічно значущих змін концентрації апрепітанту в плазмі. Апрепітант є субстратом для CYP3A4, тому сумісне застосування Еменду®з препаратами, які сильно стимулюють активність CYP3A4 (наприклад рифампін), може призводити до зниження концентрацій апрепітанту в плазмі, що в результаті може призвести до зниження ефективності Еменду®. Кетоконазол. При застосуванні Еменду® в разовій дозі 125 мг на 5-й день 10-денної схеми лікування, яка включає 400 мг на добу кетоконазолу, сильнодіючого інгібітора CYP3A4, AUC апрепітанту підвищувалася майже в 5 разів, а кінцевий період напіввиведення апрепітанту з плазми збільшувався майже у 3 рази. До сумісного застосування Еменду® із сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 слід підходити з обережністю. Рифампін. При застосуванні Еменду® в разовій дозі 375 мг на 9-й день 14-денної схеми лікування, яка включає 600 мг на добу рифампіну, сильнодіючого індуктора CYP3A4, AUC апрепітанта знижувалася майже в 11 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанта з плазми зменшувався майже у 3 рази. Сумісне застосування Еменду® з препаратами, які стимулюють активність CYP3A4, може призводити до зниження концентрації апрепітанту в плазмі і зменшення ефективності Еменду®. Інші види взаємодії Дилтіазем. У хворих на м’яку і помірну гіпертензію, застосування апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 230 мг, з дилтіаземом у дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів призводило до підвищення AUC апрепітанту у 2 рази і одночасного підвищення AUC дилтіазему в 1,7 рази. Ці фармакокінетичні ефекти не призводили до клінічно значущих змін в ЕКГ, частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, крім змін, спричинених самим дилтіаземом. Пароксетин. Сумісне застосування апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 85 мг або 170 мг, з пароксетином у дозі 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження AUC апрепітанту і пароксетину майже на 25%, а Сmax - майже на 20%.   Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 30°С в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 4 роки. Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.