Эменд капс 125 мг №1

Эменд (Emend) международное и химическое название: апрепитант; 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он; Основные физико-химические характеристики: капсулы по 80 мг: твердая желатиновая капсула № 2 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями "461" и "80 mg", нанесенным черным чернилом; капсулы по 125 мг: твердая желатиновая капсула № 1 с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями "462" и "125 mg", нанесенным черным чернилом; Состав. 1 капсула включает 80 мг или 125 мг апрепитанта; другие составляющие: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы – желатин, титана диоксид. Оболочка капсулы по 125 мг включает также красный оксид железа и жёлтый оксид железа. Форма выпуска лекарства. Капсулы. Фармакотерапевтическая группа. Противорвотные и предотвращающие тошноту средства. Код АТС А04А. Действие лекарства. Фармакодинамика Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина (NK1) с высоким ступенем родства с веществом Р человека (вещества Р-нейропептид с семейства тахикининов). Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по крайней мере в 3000 раз более селективен относительно рецепторов NK1, чем относительно другого фермента, носителя, ионного канала и локализации рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения CINV-терапии. Антагонисты NK1-рецепторов вследствие действия на центральную нервную систему тормозят рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях Томографии Позитронной эмиссии (PET) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Воздействие апрепитанта на центральную нервную систему достаточно долговременная, он подавляет острую и замедленную фазу рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона. Фармакокинетика Абсорбция Средняя абсолютная биодоступность апрепитанта после использования внутри составляет почти 60-65%, а время достижения максимальной концентрации (Сmax) препарата в плазме крови составляет приблизительно 4 часа (Тmax). Пероральное использования капсулы в период стандартного завтрака не имеет клинически значительного влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетические параметры апрепитанта не имеют линейной зависимости от клинического диапазону доз. У здоровых молодых людей повышение было на 26% более, чем доза пропорционально разовым дозам от 80 мг до 125 мг, которые назначались на полный желудок. После перорального использования Эменд в разовой дозе 125 мг в 1-и день и 80 мг один раз в сутки на 2-и и 3-й день AUC0-24 составляла около 19,5 мкг· час/мл и 20,1 мкг· час/мл в 1-и и 3-й день соответственно. Сmax 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл достигалась приблизительно через 4 часа (Тmax) в 1-и и на 3-й день соответственно. Распределение Апрепитант более чем на 95% связывается с белками плазмы. Средняя геометрическая величина мнимого объема распределения при стационарном состоянии (Vdss) для человека составляет почти 66 л. Апрепитант проникает через плаценту у крыс и через гематоэнцефалический барьер у крыс. Исследования РЕТ у людей показывают, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Основная часть апрепитанта поддается метаболизма. У здоровых молодых лиц апрепитант соответствует почти за 24% радиоактивности в плазме в течение 72 часов после приема разовой пероральной дозы 300 мг [14С]-апрепитанта, что указывает на наличие метаболитов в плазме. Сим метаболитов апрепитанта, которые являются слабоактивными, идентифицированы в плазме человека. Метаболизм апрепитанта проистекает в первую очередь путём окисления в тетрагидрооксалиновому кольце и его боковых цепочках. Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали, что апрепитант метаболизируется прежде всего системою CYP3A4, незначительной мерой - системою CYP1A2 и CYP2С19 и не метаболизируется системами CYP2D6, CYP2С9 и CYP2Е1. Элиминация Апрепитант выводится прежде всего путём метаболизма; апрепитант не выводится через почки. После приема разовой пероральной дозы 300 мг [14С]-апрепитанта здоровыми людьми, 5% радиоактивности обнаруживается в моче и 86% - в фекалиях. Клиренс апрепитанта из плазмы варьирует приблизительно от 60 до 84 мл/мин. Конечный период полувыведение продолжается приблизительно от 9 до 13 часов. Печеночная недостаточность Эменд хорошо переносился пациентами с мягким и умеренной печеночной недостаточностью. После использования Эменда в разовой дозе 125 мг в 1-и день и 80 мг один раз в сутки в 2-и и 3-й день у пациентов с мягким печеночной недостаточностью AUС0-24ч - апрепитанта была на 11% меньшая в 1-и день и на 36% меньшая на 3-й день в сравнении с такою у здоровых субъектов, которые принимали препарат за такой же схемою. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов за шкалою Child-Pugh) AUС0-24ч - апрепитанта была на 10% большая в 1-и день и на 18% большая на 3-й день, в сравнении с такою у здоровых субъектов, которые принимали препарат за такой же схемою. Эти отличности в AUС0-24ч не всчитались клинически значимыми, поэтому нет необходимости изменять режим дозировки Эменда для пациентов с мягким и умеренной печеночной недостаточностью. Клинические и фармакокинетические сведения касающиеся пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов за шкалою Child-Pugh) отсутствуют. Почечная недостаточность Разовая доза Эменда 240 мг назначалась пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl < 30 мл/минут) и пациентам с почечным заболеваниям последнего стадии (ESRD), которые нуждаются гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUС0-¥ общего количества апрепитанта (не связанного и связанного с белками) уменьшался на 21%, а Сmax уменьшался на 32%, относительно здоровых субъектов. У пациентов с почечным заболеваниям последнего стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе, AUС0-¥ общего количества апрепитанта уменьшался на 42%, а Сmax - на 32%. Через незначительное связывание апрепитанта с белками плазмы у пациентов с заболеваниям почек AUС фармакологически активного несвязаного препарата не имела значительного влияния у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с такою у здоровых субъектов. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 часов после приема дозы, значительной мерой не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы было выявлено в диализаты. Нет необходимости изменять режим дозировки Эменда для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеваниям последнего стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе. Показания к применению. В комбинации с другими противорвотными средствами для предотвращения острым и умедленненым приступам тошноты и рвоты, вызванным начальным и повторными курсами высокоэметогенного протираковой химиотерапии, включая высокие дозы цисплатина. Применение и дозы препарата. Эменд применяют в течение 3 дней как часть схемы, что включает кортикостероид и антагонист 5-НТ3. Рекомендованная доза Эменда – 125 мг внутри за 1 час до химиотерапии (в 1-и день) и 80 мг один раз в сутки утром на 2-и и 3-й день. В клинических исследованиях была использована такова схема лечения: 1-и день 2-и день 3-й день 4-и день Эменд* 125 мг 80 мг 80 мг - Дексаметазон** 12 мг per os 8 мг per os 8 мг per os 8 мг per os Ондансетрон+ 32 мг IV - - - * Эменд назначался перорально за 1 час до химиотерапии в 1-и день и утром на 2-и и 3-й день. ** Дексаметазон назначался за 30 минут до химиотерапии в 1-и день и утром на 2-и день в течение 4 дней. Доза дексаметазона была выбрана, учитывая взаимодействие препаратов. + Ондансетрон назначался за 30 минут до химиотерапии в 1-и день. Эменд можно принимать независимо от приема еды. Для лиц пожилого возраста корректирование дозы не нужно. Подбор дозы не зависит от пола и расы. Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина < 30 мл/минут) или для пациентов с конечной фазой заболевания почек, которые находятся на гемодиализе, корректирование дозы не нужно. Для пациентов с слабою и умеренной печеночной недостаточностью (5-9 баллов за шкалою Child-Pugh) корректирование дозы не нужно. Побочное действие. У пациентов, которые лечились по схеме приема апрепитанта, чаще всего возникали такие неблагоприятные эффекты, обусловлены приёмом препарата: икота (4,6%), астения/усталость (2,9%), повышение уровня ALT (2,8%), запор (2,2%), головная боль (2,2%), анорексия (2,0%). Нижеуказанные неблагоприятные эффекты, обусловлены приёмом препарата, наблюдались у пациентов, которые лечились по схеме приема апрепитанта, и возникали чаще, чем при стандартной терапии. [Часто (>1/100, < 1/10). Редко (>1/1000, < 1/100)] Нарушения со стороны лимфатической системы и крови Редко: анемия. Нарушения обмена веществ и питание Часто: анорексия. Редко: увеличение массы тела. Психические нарушения: Редко: дезориентация, эйфория. Нарушения со стороны нервной системы Часто: основной боль. Редко: головокружение, нарушение сна. Нарушения со стороны глаз Редко: конъюнктивите. Нарушения слуха и вестибулярного аппарата Редко: шум в ушах. Сердечные нарушения Редко: брадикардия. Нарушения со стороны дыхательной, торакальной системы и середостиння Редко: фарингит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: запор, диарея, диспепсия. Редко: тошнота, кислотный рефлюкс, дисгевзия, дискомфорт в эпигастрию, стойкий запор, гастроезофагеальный рефлюкс, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, рвота. Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Редко: высыпание, акне, фоточувствительность. Нарушения со стороны мочевыделительной системы Редко: полиурия. Общие нарушения Часто: икота, астения/усталость. Редко: абдоминальная боль, отек, прилив крови к лицу, чихания. Лабораторные показатели Часто: повышение уровня ALT и AST. Редко: повышение уровня щелочной фосфатазы, гипергликемия, микроскопична гематурия, гипонатриемия. Характер неблагоприятных явлений, которые возникали при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, были подобными тем, что наблюдались в 1-му цикле. В остальных клинических исследованиях сообщается про отдельные случаи тяжелых побочных эффектов. Сообщалось про синдром Стивенса - Джонсона у пациента, который получал апрепитант и противораковую химиотерапию в другой исследовании симптомов тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией (CINV). Сообщалось также про ангионевротический отек и крапивницу у пациента, который получал апрепитант в исследовании, где симптомы тошноты и рвоты не были вызванные химиотерапией (non-CINV). Противопоказания. Эменд противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата. Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Подавление изоферменту 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4) апрепитантом может приводить к повышению концентраций этих препаратов в плазме, что может повлечь тяжелые или угрожающие для жизни реакции (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Передозировка. Специальная информация касающаяся лечение передозировки Эменда отсутствует. В случае передозировки следует прекратить прием Эменда и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Из-за противорвотной активности апрепитанта, препараты, которые вызывают рвота, будут неэффективными. Апрепитант не может быть удаленный путём гемодиализа. Особенности использования. Эменд следует с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые прежде за все метаболизируются системою CYP3A4; некоторые химиотерапевтические средства метаболизируются системою CYP3A4. Совместное использования Эменда с варфарином приводит к снижению протромбинового времени, как сообщается International Normalized Ratio (INR). У пациентов, которые постоянно принимают варфарин, необходимо четко контролировать протромбиновое время (INR), чтобы установить и поддерживать необходимую дозу варфарина, после завершения 3-дневной схемы приема Эменда с каждым циклом химиотерапии (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Эффективность пероральных контрацептивов в период совместного использования с Эмендом может быть снижена. Хотя 3-дневная схема приема Эменда совместно с пероральными контрацептивами не исследовались, необходимо применять альтернативные и известные методы контрацепции (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Беременность и период лактации Адекватные и хорошо контролированные исследования у беременных не проводились. Поэтому Эменд может применяться в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для матери и плода. Апрепитант выводится в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, или выводится этот препарат в молоко человека. Поскольку много препаратов выделяются в молоко человека и вследствие возможного возникновения побочных эффектов в младенцев, связанных с приёмом Эменда матерью, следует принять решение про приостановку кормление грудью или про отмену препарата, беря во внимание важнысть последнего для матери. Использование в педиатрии Безопасность и эффективность использования Эменда для лечения детей не выявлены. Использование для лечения лиц пожилого возраста В клинических исследованиях безопасность и эффективность использования Эменда для лечения лиц пожилого возраста (=> 65 лет) не отличалась от таких в более молодых пациентов (< 65 лет). Для лиц пожилого возраста корректирование дозы не нужно. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Апрепитант является субстратом, умеренно действующим ингибитором и индуктором CYP3A4. Апрепитант является также индуктором CYP2С9. Влияние апрепитанта на фармакокинетику остальных лекарственных средств Как умеренно действующий ингибитор CYP3A4 апрепитант при совместном применении с лекарственными средствами, которые метаболизируются системою CYP3A4, может повышать их концентрации в плазме. Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Апрепитант может стимулировать метаболизм S(-) варфарина, который метаболизируется системою CYP2С9. Совместное использование Эменда с препаратами, что, как известно, метаболизируются системою CYP2С9, может приводить к снижению концентраций этих препаратов в плазме. Маловероятно, что Эменд взаимодействует с препаратами, которые являются субстратами для транспорта Р-гликопротеиду, что было продемонстрировано отсутствием взаимодействий Эменда с дигоксином в клиническому исследовании взаимодействий лекарственных средств. Антагонисты 5-NT3. В клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств апрепитант не выявлял клинически значимых эффектов на фармакокинетику ондансетрона или гранисетрона. Кортикостероиды. Дексаметазон. При применении Эменда по схеме в дозе 125 мг совместно с дексаметазоном, который назначался перорально в дозе 20 мг в 1-и день, и при применении Эменда в дозе 80 мг в сутки совместно с дексаметазоном (8 мг) на 2-и день в течение 5 дней, площадь под кривой зависимости "концентрация от часу" (AUC) дексаметазона, субстрату CYP3A4 повышалась в 2,2 раза в 1-и день и 5-и. При совместном применении с Эмендом обычные пероральные дозы дексаметазона должны быть снижены почти на 50%, для достижения эффекта дексаметазона подобного до такого, когда он применяется отдельно без Эменда. Суточная доза дексаметазона, который применялся в клинических исследованиях с Эмендом, показывает почти 50% снижение дозы дексаметазона (см. "Способ использования и дозы"). Метилпреднизолон. При совместном применении Эменда по схеме - 125 мг в 1-и день и 80 мг на сутки на 2-и и 3-й день, и метилпреднизолону внутривенно в дозе 125 мг в 1-и день и перорально в дозе 40 мг на 2-и и 3-й день AUC метилпреднизолону, субстрату CYP3A4 повышалась в 1,3 раза в 1-и день и в 2,5 раза на 3-й день. При совместном применении с Эмендом обычная внутривенная доза метилпреднизолону должна быть снижена почти на 25%, а обычная пероральная доза – почти на 50%, чтобы достигнуть эффекта метилпреднизолону подобного до такого, когда он применяется без Эменда. Химиотерапевтические средства. В клинических исследованиях Эменд назначался с химиотерапевтическими средствами, которые в основном метаболизируются системою CYP3A4: этопозидом, винорельбином, доцетакселом и паклитакселом. Дозы этих препаратов не были выявлены с учётом возможной взаимодействий лекарственных средств. Однако, рекомендуется придерживаться осторожности и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, которые получают такие препараты (см. "Особенности применения"). Варфарин. Разовая доза Эменда 125 мг назначалась в 1-и день и 80 мг в сутки на 2-и и 3-й день здоровым субектам, которые постоянно принимали варфарин. Хотя никакого влияния Эменда на AUC R(+) или S(-) варфарина в плазме на 3-й день не наблюдалось, мало место 34% снижение концентрации S(-) варфарина, которое сопровождалось снижением протромбинового времени на 14% (как сообщается International Normalized Ratio или INR) через 5 дней после завершения терапии Эмендом. У пациентов, которые постоянно принимают варфарин, следует четко контролировать протромбиновое время, чтобы установить и поддерживать необходимую дозу варфарина, после завершения 3-дневной схемы приема Эменда в каждом химиотерапевтическом цикле. Пероральные контрацептивы. При совместном применении апрепитанта один раз в сутки в течение 14 дней в виде 100-мг капсулы с пероральным контрацептивом, который включает 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норетиндрона, AUC этинилэстрадиола уменьшался на 43%, а AUC норетиндрона – на 8%; поэтому эффективность пероральных контрацептивов при совместном применении с Эмендом может быть снижена. Хотя 3-дневная схема приема Эменда совместно с пероральными контрацептивами не исследовались, необходимо применять альтернативные или поддерживающие методы контрацепции. Мидазолам. При совместном применении Эменда по схеме – 125 мг в 1-и день и 80 мг/сутки на 2-и день в течение 5 дней, с мидазоламом в разовой дозе 2 мг внутри в 1-и и 5-и день, повышалась AUC мидазолама, чувствительного субстрату CYP3A4, в 2,3 раза – в 1-и день и в 3,3. раза - на 5-и день. Следует учитывать возможны эффекты повышенных плазмовых концентраций мидазолама или остальных бензодиазепинов, которые метаболизируются системою CYP3A4 (альпразолам, триазолам), при совместном применении этих препаратов с Эмендом. Влияние остальных препаратов на фармакокинетику апрепитанта Апрепитант является субстратом для CYP3A4; поэтому совместное использование Эменда с препаратами, которые подавляют активность CYP3A4, может приводить к повышению концентраций апрепитанта в плазме. Поэтому до совместного использования Эменда с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) следует подходить с осторожностью; но совместное использование Эменда с умереннодействующими ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не приводит до клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме. Апрепитант является субстратом для CYP3A4, поэтому совместное использование Эменда с препаратами, которые сильно стимулируют активность CYP3A4 (например рифампин), может приводить к снижение концентраций апрепитанта в плазме, что в результате может привести к снижению эффективности Эменда. Кетоконазол. При применении Эменда в разовой дозе 125 мг на 5-и день 10-дневной схемы лечения, которая включает 400 мг в сутки кетоконазола, сильнодействующего ингибитора CYP3A4, AUC апрепитанта повышалась почти в 5 раз, а конечный период полувыведение апрепитанта из плазмы увеличивался почти в 3 раза. До совместного использования Эменда с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 следует подходить с осторожностью. Рифампд. При применении Эменда в разовой дозе 375 мг на 9-и день 14-дневной схемы лечения, которая включает 600 мг в сутки рифампину, сильнодействующего индуктора CYP3A4, AUC апрепитанта снижалась почти в 11 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта из плазмы снижался почти в 3 раза. Совместное использования Эменда с препаратами, которые стимулируют активность CYP3A4, может приводить к снижению концентрации апрепитанта в плазме и снижение эффективности Эменда. Другие виды взаимодействий Дилтиазем. У больных легкой и умеренную гипертензию, использования апрепитанта 1 раз в сутки в виде таблетки, которая соответствует капсуле по 230 мг, с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводило к повышению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременного повышение AUC дилтиазему в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимых изменений в ЭКГ, частоты сердечных сокращений, артериального давления, кроме изменений, обусловленных самим дилтиаземом. Пароксетин. Совместное использование апрепитанта 1 раз в сутки в виде таблетки, которая соответствует капсуле по 85 мг или 170 мг, с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз на сутки приводило к снижению AUC апрепитанта и пароксетина почти на 25%, а Сmax - почти на 20%. Условия и сроки хранения. Хранить при температуре ниже 30°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 4 года. Нельзя использовать препарат после окончания срока годности, отмеченного на упаковке.