Эксиджад табл. 250 мг №84

ЭКСИДЖАД (EXJADE) DEFERASIROXUM     V03A C03 Novartis Pharma СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: табл. дисперг. 250 мг блистер, № 28  Деферасирокс 250 мг Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. табл. дисперг. 500 мг блистер, № 28  Деферасирокс 500 мг Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, имеет высокую выборочную активность к железу (III). Это тридентантный лиганд, связывающий железо, с высоким сродством в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает образования низких уровней этих металлов в плазме крови.В ходе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10; 20 и 40 мг/кг массы тела индуцировал среднее чистое выделение 0,119; 0,329 и 0,445 мг железа на 1 кг в сутки соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Эксиджад исследовали у 411 взрослых (старше 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хроническим переизбытком железа вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, принадлежат β-талассемия, серповидно-клеточная анемия, другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда — Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).Лечение Эксиджадом в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 1 года взрослых и детей с β-талассемией, которым проводили частые переливания крови, обусловило снижение показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем до 0,4 и 8,9 мг Fe/г печени (биопсия на сухую массу) соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижался в среднем до 36 и 926 мкг/л соответственно. При этих дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичную реакцию у пациентов и с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела на протяжении 1 года может поддерживать уровень железа в печен, ферритина в плазме крови, а также баланс чистого железа у пациентов, которым редко осуществляют переливание или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови можно использовать для определения соответствующей реакции на препарат.Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10–30 мг/кг/сут в течение 1 года может также снизить уровень железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 мс).Основной анализ базового сравнительного исследования у 586 пациентов с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада в отношении дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, применявших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥50 мг/кг), не были достигнуты критерии преимущества эффективности. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг железа/г, которые применяли Эксиджад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, которые получали дефероксамин, позволили применять ту дозу, что и до исследования, даже если она была выше, чем указанная в протоколе. 56 пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Эксиджад.Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза Эксиджада равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация дозирования не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией Эксиджад в дозе до 20-30 мг/кг приводит к снижению концентрации железа в печени и ферритина в плазме крови по сравнению с концентрациями, полученными у пациентов с β-талассемией. Фармакокинетика Абсорбция. После перорального применения деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1,5–4 ч. Биодоступность деферасирокса — 70% по сравнению с внутривенной дозой. Суммарная экспозиция (AUC) была больше примерно в 2 раза при приеме с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира >50% калорий) и примерно на 50% при приеме со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (примерно на 13–25%) повышенной при приеме за 30 мин до еды с нормальным или высоким содержанием жира. Распределение. Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти полностью — с альбумином плазмы крови; объем распределения у взрослых — около 14 л. Биотрансформация. Глюкуронидация — основной путь метаболизма деферасирокса с дальнейшим выведением его с желчью. Вероятно происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием колестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению экспозиции деферасирокса (AUC).Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно при помощи UGT1A1 и в меньшей степени — UGT1A3. Катализированный P450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у пациентов происходит в незначительной степени (около 8%). Ингибирования метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не отмечалось. Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84%). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимальное (8%). Средний Т1/2 — 8–16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью. Линейность/нелинейность Cmax и AUC0–24ч деферасирокса растет с повышением дозы почти линейно по отношению к равновесному состоянию. После многократного дозирования экспозиция возрастала на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3. Особые группы пациентов Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного применений была ниже, чем у взрослых пациентов. В возрасте до 6 лет экспозиция на 50% ниже, чем у взрослых, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа. Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не отмечено влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровня трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы. ПОКАЗАНИЯ: лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой β-талассемией в возрасте от 6 лет.Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у таких групп пациентов: с другой анемией; в возрасте от 2 до 5 лет; с большой β-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы). ПРИМЕНЕНИЕ: начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинических исследований, свидетельствующих о наличии хронического перенасыщения железом (например при концентрации ферритина в плазме крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшего дозирования целой таблетки.Целями железохилатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа. Дозировка Начальная доза Рекомендуемая начальная доза препарата Эксиджад — 20 мг/кг массы тела.Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих большe 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно >4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, которые не нуждаются в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих меншe 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначить начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сут).Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответа пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект. Поддерживающая доза Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу Эксиджада каждые 3–6 мес на основе изменений уровня ферритина в плазме крови. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5–10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например уровень ферритина в плазме крови постоянно превышает 2500 мкг/л и не проявляет тенденции к снижению со временем), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Данные относительно долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад, применяемого в дозах, выше 30 мг/кг, на сегодня ограничены. В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее ее повышение (максимум — 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами, превышающими 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, нужно рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.У пациентов, которые применяют препарат в дозе более 30 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно, по 5–10 мг/кг, при достижении контроля (например при уровне ферритина в плазме крови постоянно ниже 2500 мкг/л и наличии тенденции к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в плазме крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу следует постепенно — по 5–10 мг/кг, чтобы поддержать значение плазменных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в плазме крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Рекомендации относительно дозирования для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста отмечена более высокая частота побочных реакций, чем у молодых пациентов (в частности диарея), поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы. Дети Рекомендации относительно дозирования у детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. В возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Потому у этой возрастной группы может потребоваться применение более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как у взрослых, а дальше титруется индивидуально.Безопасность и эффективность препарата Эксиджада для детей от рождения до 23 месяцев еще не установлены. Пациенты с нарушением функции почек Применение Эксиджада у пациентов с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано у пациентов с приблизительным клиренсом креатинина <60 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени Применение Эксиджада у пациентов с печеночной дисфункцией не изучалось, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Рекомендации относительно начальной дозы для пациентов с печеночной дисфункцией такие же, как описано выше. Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 нед в течение 1-го месяца, а затем каждый месяц. Способ применения Эксиджад следует принимать 1 раз в сутки натощак за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100–200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток необходимо смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к действующему веществу или дополнительным составляющим препарата. Комбинация с другой железохелатной терапией — поскольку безопасность таких комбинаций не установлена. Пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: во время лечения Эксиджадом у взрослых и детей чаще сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) — в основном это тошнота, рвота, диарея или боль в животе и кожная сыпь (7% пациентов). О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными: в большинстве случаев они исчезают даже в случае продолжения применения препарата.Незначительное прогрессирующее повышение концентрации креатинина в плазме крови, часто в пределах нормы, отмечалось почти у 36% пациентов. Этот нежелательный эффект зависит от дозы препарата, часто исчезает спонтанно и иногда его выраженность может уменьшаться при снижении дозы препарата.В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев возникало повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3%) отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у больных с уже имеющимся циррозом печени. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).Категория частоты нежелательных реакций определяется таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания частоты: со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — панцитопения1, тромбоцитопения1; со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)1; со стороны психики: редко — беспокойство, нарушение сна; со стороны нервной системы: часто — головная боль, редко — головокружение; со стороны органа зрения: нечасто — ранняя катаракта, макулопатия; со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — потеря слуха; со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — боль в горле и гортани; со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, редко — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, редко — эзофагит; со стороны печени: часто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно — печеночная недостаточность1; со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — нарушение пигментации; неизвестно — лейкоцитокластический васкулит1, крапивница1, мультиформная эритема1, алопеция1; со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови, часто — протеинурия; редко — почечная тубулопатия (синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно — острая почечная недостаточность1; общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто — повышение температуры тела, отек, усталость. 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства. Дети Диарея чаще регистрировалась у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов.Ренальная тубулопатия в основном регистрировалась у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли деферасирокс. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Функция почек Применение Эксиджада изучалось лишь у пациентов с исходным уровнем креатинина плазмы крови в пределах нормы, что соответствует возрасту.Во время клинических испытаний у ≈36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина плазмы крови на >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда — выше верхней границы нормы. Около 2/3 пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина плазмы крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. У остальных повышение креатинина плазмы крови не всегда отвечало снижению дозы или отмене препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что потребовало временного или постоянного диализа.Причины повышения уровня креатинина плазмы крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина плазмы крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или <2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не отмечалось после повышения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек.Рекомендуется оценивать креатинин плазмы крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин плазмы крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца — у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение 1-го месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджадом и 1 раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, которые получают лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.У взрослых пациентов следует снизить дозу Эксиджада до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях отмечается повышение уровня креатинина плазмы крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения и оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижней границы нормального диапазона (<90 мл/мин), и это нельзя отнести на счет других причин. У детей можно снизить дозу до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях оцениваемый клиренс креатинина был ниже нижней границы нормы (<90 мл/мин) и/или уровень креатинина выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.При прогрессирующем повышении уровня креатинина плазмы крови выше средних показателей (на >33%) до лечения и/или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижней границы нормы, применение Эксиджад следует отменить. Терапию данным препаратом можно будет продолжить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.О почечной тубулопатии в основном сообщалось у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад. Тесты на протеинурию следует проводить 1 раз в месяц. При необходимости также могут контролироваться дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (глюкозурия, не связана с диабетом и низкими уровнями в плазме крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозы или прерывание терапии можно рассматривать, если имеются отклонения в уровнях тубулярных маркеров и/или при наличии клинических показаний.Если, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии, креатинин плазмы крови остается значительно повышенным и отмечаются постоянные отклонения в других функциях почек (протеинурия, синдром Фанкони), пациента необходимо обследовать, и в дальнейшем можно рассмотреть специальные исследования (такие как почечная биопсия). Функция печени Повышение показателей печеночных проб отмечалось у пациентов, которые применяли Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли Эксиджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности получены от пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с циррозом печени. Однако не может быть исключена роль Эксиджада как положительного или отрицательного фактора.Рекомендуется контролировать уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 нед в течение 1-го месяца и потом 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в плазме, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением.Эксиджад не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку он не исследовался у таких пациентов. Лечение было начато лишь у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы.У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут повысить риск нежелательных явлений, польза Эксиджада может быть ограничена и снижена из-за рисков. Как следствие, применение Эксиджада у этих пациентов не рекомендуется.С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи). ЖКТ Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, включая детей и подростков, принимавших Эксиджад. У некоторых пациентов возникали множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пациентов пожилого возраста, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или небольшое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует сообщить о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджадом и своевременно проводить дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны ЖКТ. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (например НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов с количеством тромбоцитов меньше 50 000/мм3 (50·109/л). Со стороны кожи Во время лечения Эксиджадом на коже могут появиться высыпания. В большинстве случаев сыпь исчезает спонтанно. При необходимости прерывания лечения после исчезновения сыпи его можно восстановить в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это восстановление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Реакции повышенной чувствительности Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, принимавших Эксиджад, с началом реакции, протекающей в большинстве случаев в течение 1-го месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Органы зрения и слуха Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения. Нарушения со стороны крови Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении или обострении этих нарушений у пациентов, применявших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающие роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Другие факторы Рекомендован ежемесячный контроль уровня ферритина в плазме крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в плазме крови постоянно снижается ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.Результаты тестов креатинина плазмы крови, ферритина плазмы крови и трансаминаз плазмы крови следует регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.В ходе одного клинического исследования рост и половое развитие детей, принимавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако в качестве общей меры предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 мес).Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжелого перенасыщения железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.Каждая таблетка содержит 272 мг лактозы. Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP 2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин. Несовместимость Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования соответственно. Применение в период беременности и кормления грудью Беременность Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического влияния на репродуктивную функцию при введении материнских токсических доз не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.Не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Период кормления грудью В исследованиях на животных было показано, что деферасирокс быстро и экстенсивно проникает в грудное молоко. Влияния на потомство отмечено не было. Неизвестно выделяется ли деферасирокс в грудное молоко. Кормление грудью во время лечения Эсиджадом не рекомендуется. Фертильность Нет данных о фертильности у людей. У животных не было выявлено нежелательного воздействия на фертильность у особей мужского или женского пола. Дети Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. В возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых, поэтому эта возрастная группа может нуждаться в более высоких дозах, чем необходимо для взрослых. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальше рассчитывается индивидуально.Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей в возрасте до 23 мес еще не установлены. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами Исследование влияния препарата Эксиджад на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления транспортом и работы с другими механизмами. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: одновременное применение Эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, Эксиджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.Биодоступность деферасирокса повышалась в разной степени при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксиджад натощак по крайней мере за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время суток.Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44% (90% доверительный интервал — 37–51%). Таким образом, одновременное применение Эксиджада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджада. Следует контролировать содержание ферритина в плазме крови пациента во время и после комбинации и, в случае необходимости, корректировать дозу Эксиджада.В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада и мидазолама (маркерного субстрата CYP 3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% доверительный интервал — 8–26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP 3A4 (например циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).Нет данных относительно безопасности применения Эксиджада в сочетании с другими хелаторами железа. Таким образом, его следует сочетать с другой железохелаторной терапией.Взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином у здоровых взрослых добровольцев не отмечалось.В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP 2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP 2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2,3 раза (90% доверительный интервал [2,03–2,63]) и в 1,6 раза (90% доверительный интервал [1,42–1,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида, выше 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль (в том числе уровня глюкозы в крови). Нельзя исключать взаимодействия между деферасироксом и другими субстратами CYP 2C8, такими как паклитаксел.В ходе исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада как ингибитора CYP 1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP 1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% доверительный интервал — 73–95%). Cmax при приеме разовой дозы не была нарушена, но ожидается повышение Cmax теофиллина при длительной дозировке. Таким образом, одновременное применение Эксиджада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействия между Эксиджадом и другими субстратами CYP 1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP 1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.Одновременное применение Эксиджада и витамина C изучено не было. Поэтому следует избегать превышения дозы витамина С — 200 мг/сут.Одновременное применение Эксиджада с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может повысить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Эксиджада с антикоагулянтами может также повысить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами. ПЕРЕДОЗИРОВКА: сообщалось о случаях передозировки препаратом (прием в дозе, в 2–3 раза превышающей назначенную, в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, котрый прошел после прекращения применения препарата. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и переизбытком железа вызвали слабую тошноту и диарею.Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею. При передозировке следует спровоцировать рвоту или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке (для защиты от влаги) при температуре не выше 30 °C.