Гливек (glivek®) капс. 100 мг №120

ГЛИВЕК® (GLIVEK®) IMATINIBUM L01X X28 Novartis Novartis Pharma Stein СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: табл. п/о 100 мг, № 60 Иматиниб 100 мг № UA/1067/01/01 от 14.05.2004 до 14.05.2009 табл. п/о 400 мг, № 30 Иматиниб 400 мг № UA/1067/01/02 от 14.05.2004 до 14.05.2009 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который эффективно подавляет Bcr-Abl тирозинкиназу. Селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в молодых лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и остром лимфоидном лейкозе. В исследованиях по образованию колоний с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl положительных колоний у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Иматиниб — сильный ингибитор рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР), фактора эмбриональной клетки (ФЕК) и с?Кit рецепторов, подавляет ТФР- и ФЕК?опосредствованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли, что выражается в активации мутации с-Кit рецепторов. Конституциональная активация рецептора ТФР или Bcr?Abl тирозинкиназы — результат интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТРФ, вовлеченных в патогенез MDS/MPD (миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТРФ и деятельность Bcr?Abl тирозинкиназы. Эффективность Гливека обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Rh+ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP — дерматофибросаркомой бугорковой и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов ЖКТ. Фармакокинетика Гливека изучена при однократном применении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через 1, 7 и 28 сут. Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателей «площадь под кривой графика», концентрация в плазме крови/время составляет 40–60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечают незначительное снижение степени всасывания. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматинаба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым б?гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином). Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в крови, является N?деметилированное пиперазиновое производное, обладающее фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного препарата. После перорального применения 14С-меченного иматиниба за 7 сут выводится с калом 68% введенной дозы, а с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20 — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола и возраста. Иматиниб и его метаболиты в незначительном количестве выделяются через почки. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса маловероятно. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, при нарушении ее функции предполагают усиление активности Гливека. ПОКАЗАНИЯ: Гливек показан для лечения пациентов: с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr?abl) впервые диагностированным положительным ХМЛ; с ХМЛ в фазе бластного криза и в фазе акселерации, в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном?альфа; с впервые диагностированным положительным (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr?abl) острым лимфобластным лейкозом (Rh+OЛЛ) в сопровождении химиотерапии; (взрослые пациенты) с острым лимфобластным лейкозом (Rh+OЛЛ) в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии в качестве монотерапии; с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями MDS/MPD, связанными с генетической активацией рецептора ТФР; с неоперабельными или метастатическими дерматофибросаркомами бугорковыми (DFSP); (взрослые пациенты) с-Kit (CD117) положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта (ГИСТ) лечение взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ); (взрослые пациенты) с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием Д816В с?Kit мутациями или при отсутствии данных относительно мутационного статуса с?Kit. Эффективность Гливека базируется на обычных гематологических и цитогенетичних данных уровня ответа на лечение и выживаемость без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при (Rh+OЛЛ), MDS/MPD и на объективных ответах при ГИСТ и DFSP. ПРИМЕНЕНИЕ: Таблетки принимают 1 раз в сутки во время еды, запивая большим количеством воды. Дозы при ХМЛ. Рекомендуемая доза Гливека для взрослых составляет 400 мг в сутки для пациентов с заболеванием в хронической фазе и 600 мг в сутки — в фазе бластного криза и фазе акселерации. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. Вопрос о повышении дозы от 400 до 600 мг для пациентов с заболеванием в хронической фазе и от 600 до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки), в фазе акселерации или фазе бластного криза может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при таких состояниях: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ через 12 мес лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты должны находиться под постоянным контролем после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при этом повышается. Дозы для детей устанавливают в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). 260 мг/м2 в сутки при заболевании в хронической фазе и 340 мг/м2 в сутки — в фазе акселерации, суточная доза не должна быть равной дозе для взрослого 400 мг и 600 мг соответственно. Установленную суточную дозу принимают один раз в сутки, но возможно дробление дозы на два приема — утром и вечером. Рекомендованная доза основана на исследовании небольшой группы больных. Опыта назначения препарата детям в возрасте до 3 лет нет. Доза при Rh+OЛЛ Рекомендованная доза Гливека составляет 600 мг/сут для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Rh+OЛЛ). Дозы при MDS/MPD Рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями MDS/MPD. Дозы при DFSP Рекомендованная доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с неоперабельным и/или метастатическими дерматофибросаркомами. Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта. Рекомендованная доза составляет 400 мг в сутки для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта. Вопрос о повышении дозы от 400 до 600 мг может рассматриваться при отсутствии побочных реакций в случае недостаточного ответа на терапию. Лечение продолжают до тех пор, пока заболевание прогрессирует. Индивидуальный подбор дозы соответственно побочным реакциям у пациентов с ХМЛ и пациентов ГИСТ. Дозы при ГЭС и ХЭЛ Рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с ГЕС/ХЕЛ. Для пациентов, у которых повышен уровень киназ FIP1L1?PDGFRб, рекомендована начальная доза 100 мг в сутки. Повышение может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на проводимую терапию. Дозы при СМ Рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов со СМ с отсутствием Д816В с?Kit мутациями в случае, когда отсутствует информация о мутационном статусе пациента. В таком случае эта доза может быть рассмотрена при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию. Для пациентов со См?ассоциированной с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология связана с синтезом киназ FIP1L1?PDGFRб, рекомендованная доза составляет 100 мг/сут. Увеличение дозы со 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию. Негематологические побочные реакции.В случае возникновения тяжелых негематологических побочных явлений лечение следует прекратить, при этом следует оценить риск побочных явлений и решить вопрос о продолжении лечения. При повышении уровня билирубина в 3 раза или повышении печеночных трансаминаз в 5 раз свыше нормы Гливек следует отменить, пока уровень билирубина и трансаминаз не будет превышать в 1,5 и 2,5 раза соответственно норме этих показателей. В таком случае лечение Гливеком также может быть продолжено в сниженных дозах. Для взрослых пациентов требуется снижение дозы от 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг; у детей — от 260 до 200 мг/м2 или от 340 до 260 мг/м2 в сутки. Гематологические побочные явления. Снижение дозирования согласно развитию нейтропении или тромбоцитопении рекомендовано согласно данным, приведенным в таблице: Индивидуальный подбор дозы относительно нейтропении и тромбоцитопении СМ-ассоциированная с эозинофилией (начальная доза 100 мг) Абсолютная цифра нейтрофилов < 1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л Остановить лечение Гливеком при ANC ≥ 1,5 x109/л и тромбоцитов ≥ 75 x109/л. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе ГЭС и ХЭЛ с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRб (начальная доза 100 мг) Абсолютная цифра нейтрофилов < 1,0 x109/л и/или тромбоцитов < 50 x109/л Остановить лечение Гливеком при ANC ≥ 1,5 x109/л и тромбоцитов ≥ 75 x109/л. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD и ГИСТ (стартовая доза 400 мг) Абсолютная цифра нейтрофилов < 1,0 x109/л и/или тромбоцитов < 50 x109/л Остановить лечение Гливеком при ANC ≥ 1,5 x109/л и тромбоцитов ≥ 75 x109/л Продолжить лечение Гливеком в дозе 400 мг. В случае рецидива ANC < 1,0 x109/л и/или тромбоцитов < 50 x109/л, повторить шаг 1 и восстановить лечение в дозе 300 мг Фаза акселерации и бластный криз ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ). Стартовая доза 600 мгв аАбсолютная цифра нейтрофилов <0,5 x109/л и/или тромбоцитов <10 x109/л Проверить связь цитопении с лейкемией (биопсия). В случае связи цитопении с лейкемией снизить дозу до 400 мгб. В случае если цитопения персистирует в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мгг. В случае если цитопения персистирует в течение 4 нед и не связана с лейкемией, остановить лечение Гливеком до ANC≥ 1 x109/л и тромбоцитов ≥20 x109/л, затем снизить дозу до 300 мгг DFSP Стартовая доза 800 мг Абсолютная цифра нейтрофилов <1,0 x109/л и/или тромбоциты <50 x109/л Остановить лечение Гливеком до ANC ≥ 1,5 x109/л и тромбоцитов ≥75 x109/л. Продолжить лечение Гливеком в дозе 600 мг. В случае рецидива ANC <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л, повторить шаг 1 и восстановить лечение в дозе 400 мг ANC = абсолютная цифра нейтрофилов.аПоявилась после 1 мес лечения били 260 мг/м2 у детей, вили 340 мг/м2 у детей, гили 200 мг/м2 у детей. Дети. Клинический опыт применения Гливека у детей в возрасте до 3 лет очень ограничен. Печеночная недостаточность. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам со слабыми, умеренными или тяжелым нарушениям функции печени следует назначать минимальную рекомендованную дозу — 400 мг в сутки. Дозу можно снизить, если у пациента развивается токсический эффект. Почечная недостаточность. Поскольку почечный клиренс Гливека незначительный, у пациентов с почечной недостаточностью снижения общего клиренса организма не отмечают, однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика Гливека не исследовалась. В клинических исследованиях, включающих больше 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, возрастных отличий в фармакокинетике препарата не отмечали. Поэтому нет специальных рекомендаций относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: у пациентов с ХМЛ и ГИСТ существует большая вероятность возникновения различных побочных эффектов, которые тяжело оценить и связать с течением заболевания, его прогрессированием или с назначением большого количества лекарственных средств. Гливек обычно хорошо переносится пациентами с ХМЛ, большинство побочных реакций слабо или умеренно выражены. В клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными реакциями, вызванными препаратом, отмечали у 2% недавно диагностованных пациентов, 4% — в поздней хронической фазе после неудачной терапии интерфероном, 4% — в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% — в фазе бластного криза после неудачной терапии интерфероном. В исследовании ГИСТ Гливек был отменен в связи с возникновением побочных реакций, связанных с препаратом у 4% пациентов. Побочные явления были похожи у пациентов с ХМЛ и ГИСТ, но с двумя исключениями. Миелосупрессия не выявлена у больных ГИСТ, внутриопухолевую геморрагию выявляли только у этой группы больных. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги в мышцах, которые легко устраняли. Почти во всех исследованиях часто отмечали поверхностные отеки, главным образом в периорбитальной области и нижних конечностях. Они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, другими вспомогательными методами, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека. При комбинированной терапии Гливеком с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах с Rh+OЛЛ выявляли транзиторные нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, отек легких и быстрое увеличение массы тела, квалифицировались как задержка жидкости в тканях. Для устранения этих осложнений временно прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики и другие вспомогательные методы. В некоторых случаях эти осложнения сильно выражены и представляют угрозу для жизни. Зафиксирован один смертельный случай (больной с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная и почечная недостаточность). Не выявлено особых побочных эффектов в педиатрических клинических исследованиях. Критерий оценки частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100); редко (>≥1/10 000, <1/1000), очень редко ( <1/10 000), включая отдельные случаи. Иногда выявляли инфекционные заболевания — сепсис, пневмонию, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекция Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, очень редко — панцитопения. Нарушение метаболизма: часто — анорексия, иногда — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, снижение или повышение аппетита, подагра, гипофосфатемия; редко — гиперкалиемия, гипонатриемия. Психические нарушения: иногда — депрессия, тревожность снижение либидо; редко — спутанность сознания. Неврологические нарушения: очень часто — головная боль, часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушение сна; иногда — инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, нарушение памяти; редко — отек мозга, повышение внутричерепного давления, судороги. Офтальмологические нарушения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, нечеткость зрения; иногда — раздражение глаз, кровоизлияния в конъюнктиву, сухость глаз, отеки век; редко — макулярная эдема, папиллоэдема, ретинальные геморрагии, кровоизлияние в стекловидное тело, глаукома. Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда — сильные головокружения, тинитус. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, АГ, гипотензия, гиперемия, похолодение конечностей; редко — перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия. Нарушение со стороны легких, грудной клетки и средостения: часто — эпистаксис, диспноэ, иногда — кашель, плевральный выпот, фаринголарингеальная боль; редко – пневмофиброз, интерстициальный пневмонит. Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагальный рефлюкс, изъязвление слизистой полости рта; иногда — желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, пептическая язва желудка, отрыжка, сухость во рту; редко — колит, дивертикулит, кишечная непроходимость, опухолевые кровотечения/опухолевый некроз, перфорация кишечника, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящей системы: часто — повышение печеночных ферментов; иногда — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит/экзема/сыпь; часто — отек лица, век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — петехии, повышенное потоотделение, уртикарная сыпь, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хелит, гиперпигментация, гипопигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит; буллезная сыпь; редко — ангиоэдема, синдром Стивенса — Джонсона, острый пиретический нейтрофильный дерматоз (синдром Свитса). Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая артралгию; часто: припухлость суставов, иногда — ишалгия, суставная и мышечная малоподвижность; редко — асептический некроз/остеонекроз бедра. Со стороны почек и мочевыводящей системы: иногда — почечная недостаточность, боль в почках, полиурия, гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда — гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагии, боль в сосках молочных желез, сексуальные дисфункции. Общие нарушения: очень часто — задержка жидкости, отеки, увеличение массы тела, часто — лихорадка, озноб, слабость; иногда — утомляемость, геморрагии; редко — анасарка. Обследования: часто — увеличение массы тела; иногда — повышение щелочной фосфатазы, креатинина, уменьшение массы тела, повышение креатининфосфокиназы, лактатдегидрогеназы. Отклонение лабораторных показателей: цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно отмечались при получении больными высоких доз (>750 мг/сут) препарата. Развитие цитопении часто зависело от фазы заболевания — у больных с впервые диагностированным ХМЛ цитопения возникала чаще. Частота возникновения нейтропении III–IV степени (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <1,0Ч109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50Ч109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58–62 и 42–58% — для нейтропении и тромбопении соответственно) сравнительно с впервые выявленной хронической фазой миелолейкоза (14% — для нейтропении и 7% — для тромбопении). При впервые выявленной хронической фазе миелолейкоза нейтропению IV степени (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <0,5Ч109/л) и тромбоцитопению (количество тромбоцитов <10Ч109/л) отмечали в 2 и <1% больных соответственно. Средняя продолжительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 и от 3 до 4 нед соответственно. Эти нежелательные эффекты устраняли коррекцией дозы Гливека. Редко возникала необходимость в отмене лечения препаратом. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина возникает редко (<3% больных) и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения, (средняя продолжительность таких перерывов составляет около 1 нед). При изменении показателей функции печени лечение приходилось прекращать приблизительно у 0,5% больных ХМЛ. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: лечение препаратом должен проводить врач с опытом лечения больных ХМЛ или пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта. Продолжительность действия Гливека на организм может повышаться в случае нарушений функции печени, поэтому препарат назначают с осторожностью из-за возможности усиления выраженности нарушений. Поскольку клинические испытания по применению Гливека не проводились у пациентов с нарушением функции печени, особых рекомендаций относительно режима дозирования нет. Гливек не назначают пациентам с выраженной печеночной недостаточностью, за исключением крайней необходимости. В этом случае проводят контроль показателей уровня лейкоцитов и печеночных ферментов. При комбинированной терапии Гливеком с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах с Rh+OЛЛ выявляли транзиторные нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек легких, асцит) сообщалось приблизительно у 1–2% пациентов, принимающих Гливек. Поэтому следует регулярно определять вес пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела проводят обследование больного и при необходимости назначают соответствующую поддерживающую терапию. В клинических исследованиях отмечали повышенное количество таких случаев у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией. В клиническом исседовании ГИСТ у 8 пациентов (5,4%) отмечали желудочно-кишечные кровотечения и у 4 пациентов (2,7%) — кровотечение в месте локализаци опухоли. Кровотечения в месте локализаци опухоли были внутрибрюшными или внутрипеченочными в зависимости от анатомического расположения опухоли. У больных с гиперэозинофильным синдромом и явлениями со стороны сердца единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции были связаны с терапией Гливеком. Эти явления отмечали в связи с применением системных стероидов на фоне применения иматиниба. MDS/MPD, возможно, были связаны с высокими уровнями эозинофилов. Изменения ЭКГ, признаки тропонина в сыворотке крови у больных с данными заболеваниями следует рассматривать в связи с высокими уровнями эозинофилов. С профилактической целью в таких случаях рекомендовано применение системных стероидов (1—2 мг/кг) в течение 1—2 нед в качестве сопутствующей с иматинибом терапией на этапе начальной фазы лечения. Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком необходимо регулярно проводить полный анализ периферической крови. Лечение препаратом больных ХМЛ связан с развитием нейтропении и тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще его выявляют у пациентов с ХМЛ в ускоренной фазе или фазе бластного криза, чем у пациентов с заболеванием в хронической фазе. Лечение Гливеком следует прекратить или снизить дозу. Во время лечения препаратом показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Отклонения лабораторных показателей следует регулировать прекращением и/или уменьшением дозы препарата. Гливек и его метаболиты не выделяются в значительной мере почками. Клиренс креатинина, как известно, снижается в зависимости от возраста, но возраст существенным образом не влияет на кинетику Гливека. Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек клинические испытания не проводились, специальных рекомендаций относительно режима дозирования нет. Пациенты пожилого возраста. У этой категории больных фармакокинетику Гливека достаточно не исследовали. У более 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше отличий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому нет необходимости в специальных рекомендациях относительно дозирования препарата для лиц преклонного возраста. Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность Гливека у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, существуют очень ограниченные данные для того, чтобы широко рекомендовать применение препарата в этой возрастной категории. Применение в период беременности и кормления грудью. Данных относительно применения Гливека в период беременности нет. Однако исследования на животных выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, но потенциальный риск для плода не известен. Гливек не следует назначать в период беременности без особой необходимости. Если же препарат применяют в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется во время лечения применять эффективные контрацептивные средства. Период кормления грудью. Не известно, выделяется ли Гливек с грудным молоком. В исследованиях, проведенных на животных, иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Поэтому женщинам, принимающим Гливек, следует прекратить кормление грудью. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Хотя никаких сообщений об этом не получено, пациенты должны быть проинформированы о том, что у них могут появиться нежелательные явления (головокружение или нечеткость зрения) в течение лечения иматинибом. Поэтому следует придерживаться осторожности при управлении автомобилем и работе с точными механизмами. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, подавляющие активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию Гливека. Отмечали существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение максимальной концентрации и «площади под кривой» Гливека повышалось на 26 и 40% соответственно) у здоровых лиц, когда препарат применяли одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Поэтому следует быть осторожным при назначении Гливека совместно и ингибиторами класса CYP3A4. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Стимуляторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. При одновременном применении лекарственные средства, стимулирующие CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или зверобой обыкновенный (hypericum perforatum)), могут ослаблять действие Гливека. Предварительное лечение 14 здоровых добровольцев многократными дозами рифампицина 600 мг/сут в течение 8 дней, затем разавой дозой Гливека 400 мг увеличивает клиренс перорально принятого Гливека в 3,8 раза (доверительный интервал 90% = 3,5–4,3 раза), что отображает среднее снижение максимальной концентрации, АUC(0-24) и АUC(0-∞) на 54, 68 и 74% соответствующих величин без лечения рифампицином. Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические препараты с меньшей возможностью индукции ферментов. Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба. Иматиниб повышает среднее значение максимальной концентрации и «площади под кривой» симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек и субстратов CYP3A4 с узкой терапевтической концентрацией (циклоспорин, пимозид). Гливек может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-Co-редуктазы, например статины и т.п.) Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, которым необходимо принимать антикоагулянты, рекомендовано лечение низкомолекулярным или стандартным гепарином. In vitro Гливек угнетает активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Поэтому системное влияние на субстраты CYP2D6 потенциально повышается, если их применяют вместе с Гливеком. Хотя специфические исследования не проводились, следует соблюдать осторожность. С осторожностью назначают парацетамол во время лечения Гливеком. ПЕРЕДОЗИРОВКА: данные относительно применения доз выше 800 мг ограничены. В случае передозировки препарата больного необходимо обследовать и назначить симптоматическую терапию. У больного, получавшего дозу 1200 мг в фазе бластного криза на протяжении 6 сут, отмечали повышение уровня креатинина, печеночных трансаминаз и билирубина, развитие асцита. Терапия препаратом была прекращена на 1 нед до снижения всех повышенных показателей без специфического лечения, а затем восстановлена в дозе 400 мг в сутки, что не сопровождалось повторным возникновения вышеперечисленных симптомов. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 30 °С.