Бондронат (bondronat) табл. 50 мг №28

ФармакодинамикаИбандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Угнетает активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.Ибандроновая кислота уменьшает остеокластассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, угнетает распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанами in vitro. Ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами и экстрактами опухолей, введенных in vivo. Ингибирует эндогенную костную резорбцию и способствует выведению радиоактивного тетрациклина, который предварительно был введен в костную ткань.Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные.При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержимое кальция в крови нормализуется на протяжении 4–7 дней после введения препарата.Ибандроновая кислота предупреждает развитие новых и уменьшает рост уже имеющихся костных метастазов, в результате чего снижается частота скелетных осложнений, интенсивность болевого синдрома, потребность в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костной ткани, что значительно повышает качество жизни пациентов.Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется по помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин, дезоксипиридинолин).Фармакокинетика. Концентрация в плазме крови ибандроновой кислоты увеличивается пропорционально дозе введенного препарата.Распределение. После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. Терминальный объем распределения составляет не менее 90 л. 40–50% препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается около 87%.Метаболизм. Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.Выведение. Ибандроновая кислота элиминируется из системной циркуляции путем костной абсорбции (40–50%), остальное количество выделяется в неизмененном виде через почки. В среднем T½ колеблется в пределах 10–60 ч. Начальная концентрация препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% максимального значения через 3 ч после в/в введения. При в/в введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 нед на протяжении 48 нед у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции препарата не отмечали. Общий клиренс ибандроновой кислоты — 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальный период) составляет 50–60% общего и зависит от клиренса креатинина. Разность между общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.Фармакокинетика в особых случаяхПол. Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.Раса. Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разными стадиями почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина.У больных с тяжелой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина 21,2 мл/мин) после одноразового в/в введения 2 мг ибандроната (инфузия на протяжении 15 мин) AUC0-24 увеличивается на 110% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. У лиц с незначительной (средний клиренс креатинина 68,1 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина 41,2 мл/мин) после одноразового в/в введения 6 мг ибандроната (инфузия на протяжении 15 мин) AUC0-24  увеличивается на 14 и 86% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (средний клиренс креатинина 120 мл/мин). Средняя Cmax не увеличивалась у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и возрастала на 12% у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Для пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >50 и <80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Однако необходима коррекция дозы для пациентов с метастатическими поражениями костей при раке молочной железы и с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 и <50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), которые получают лечение с целью профилактики.Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных по фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушенной функцией печени. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выделяется почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (85%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.Пациенты пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом снижается, это единственный фактор, который необходимо учитывать (см. Пациенты с почечной недостаточностью).Дети. Нет данных о применении Бондроната у пациентов в возрасте младше 18 лет. ПОКАЗАНИЯ: метастатические поражения костной ткани при раке молочной железы с целью снижения риска возникновения патологических переломов, уменьшения выраженности болевого синдрома, гиперкальциемии, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов; гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях с или без метастазов. ПРИМЕНЕНИЕ: Таблетки Рекомендуется принимать по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Таблетки принимают не менее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости (за исключением чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок, содержащих кальций. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать и запивать стаканом обычной воды (180–240 мл), сидя или стоя. Пациентам не следует лежать на протяжении 60 мин после приема препарата. Не следует разжевывать или рассасывать таблетки ввиду возможности образования язв на слизистой оболочке ротоглотки. Можно употреблять только обычную воду на протяжении курса терапии. Не следует использовать воду с высоким содержанием кальция. Специальные рекомендации относительно дозированияПациенты с печеночной недостаточностьюКоррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика в особых случаях).Пациенты с почечной недостаточностьюКоррекции дозы не требуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). При клиренсе креатинина ≤30 мл/мин решение о назначении Бондроната должно базироваться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. Фармакокинетика в особых случаях).Концентрат для приготовления инфузионного р-раМетастатические поражения костей6 мг в/в капельно на протяжении по крайней мере 15 мин 1 раз в 3–4 нед после разведения в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 100 мл 5% р-ра декстрозы.15-минутная инфузия возможна лишь у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением легкой степени (клиренс креатинина >50 мл/мин). Для больных с клиренсом креатинина <50 мл/мин эффективность и безопасность 15-минутной инфузии не изучали.Пациенты с почечной недостаточностьюКоррекции дозы не требуется.Пациенты с почечной недостаточностьюДля пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >50 и <80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.С целью предупреждения скелетных нарушений у пациентов с метастатическими поражениями костей при раке молочной железы и с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 и <50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) необходимо соблюдать следующие рекомендации: КЛИРЕНС КРЕАТИНИНА, МЛ/МИНДОЗА/ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ1ВВОДИМЫЙ ОБЪЕМ, МЛ2 >50 6 мг/15 мин 100 30–50 6 мг/1 ч 500 <30 2 мг/1 ч 500 1 Введение 1 раз в 3–4 недели; 2 0,9% р-р натрия хлорида или 5% р-р декстрозы.Данные о введении препарата на протяжении 15 мин у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин отсутствуют.Пациенты пожилого возрастаКоррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.Гиперкальциемия при злокачественных новообразованияхТерапию Бондронатом необходимо начинать только после проведения адекватной гидратации 0,9% р-ром натрия хлорида. Доза препарата зависит от тяжести гиперкальциемии. Больным с тяжелой гиперкальциемией (уровень альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ≥3 ммоль/л или ≥12 мг/дл) вводят однократно в дозе 4 мг. Больным с умеренно выраженной гиперкальциемией (уровень альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови <3 ммоль/л или <12 мг/дл) вводят однократно в дозе 2 мг. Применение в максимальной разовой дозе (6 мг) не приводит к усилению эффекта.При недостаточном эффекте после первого введения или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение препарата.Концентрация альбуминкорригированного кальция рассчитывается по формуле:кальций сыворотки крови (ммоль/л) — [0,02·альбумин (г/л)] + 0,8 или кальций сыворотки крови (мг/дл) + 0,8·[4 — альбумин (г/дл)].При введении препарата в дозе 2 или 4 мг повторное применение можно проводить через 18–19 дней. При введении препарата в дозе 6 мг повторное введение можно осуществлять через 26 дней.Препарат разводят в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 500 мл 5% р-ра декстрозы и вводят на протяжении 2 ч. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любому другому компоненту препарата, период беременности и кормления грудью, детский возраст (отсутствие клинического опыта). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Клинические исследования Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (≤0,01%).Гиперкальциемия при злокачественных новообразованияхПри в/в введении препарата при гиперкальциемии могут отмечать повышение температуры тела, а также головную боль, диарею, астению, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, осалгия, миалгия). В большинстве случаев эти побочные эффекты не требуют специального лечения и исчезают самостоятельно через несколько часов или дней.Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипокальциемия.Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:часто — боль в костях; иногда — миалгия.Общие нарушения: очень часто — повышение температуры тела; иногда — гриппоподобные симптомы, озноб; часто — снижение экскреции кальция почками сопровождалось снижением уровня фосфата в сыворотке крови, что не требовало терапевтических вмешательств.Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко: реакции гиперчувствительности.Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — ангионевротический отек.Нарушение со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:очень редко — бронхоспазм.Применение других бисфосфонатов ассоциировалось с бронхоспазмом у больных БА, вызванной ацетилсалициловой кислотой.Метастатические поражения костейИнфекции и инвазии: часто — инфекции; иногда: цистит, вагинит, кандидоз ротовой полости.Эндокринные расстройства: часто — нарушения со стороны паращитовидной железы.Неврологические нарушения: часто — головная боль, головокружение, искажение вкуса; иногда — цереброваскулярные расстройства, повреждение нервного корешка, амнезия, мигрень, невралгия, гипертензия, гиперестезия, парестезия околоротовой области, паросмия.Нарушение со стороны органа зрения: часто — катаракта.Кардиальные нарушения: часто — блокада ножки пучка Гиса; иногда — ишемия миокарда, сердечно-сосудистые нарушения, ощущение сердцебиения.Нарушение со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:часто — фарингит; иногда — отек легких, стридор.Желудочно-кишечные расстройства: часто — диарея, диспепсия, рвота, желудочно-кишечная боль, нарушения со стороны зубов; иногда — гастроэнтерит, дисфагия, гастрит, язвы ротовой полости, хейлит.Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:часто — миалгия, артралгия, нарушения со стороны суставов, остеоартрит.Общие расстройства: часто — астения, гриппоподобные симптомы, периферический отек, жажда; иногда — гипотермия, изменения в месте введения.Хирургические и медицинские вмешательства: часто — повышение уровня галактозилтрансферазы, повышение уровня креатинина; иногда — повышение уровня ЩФ в крови, уменьшение массы тела.Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): иногда — доброкачественные новообразования кожи.Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: иногда — анемия, патологическое изменение состава крови.Нарушение обмена веществ, метаболизма: иногда — гипофосфатемия.Психические расстройства: иногда — нарушения сна, тревога, лабильность эмоциональной сферы.Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: иногда — глухота.Сосудистые расстройства: иногда — АГ, лимфатический отек, вены, склонные к варикозу, флебит/тромбофлебит.Нарушения гепатобилиарной системы: иногда — холелитиаз.Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экхимоз; иногда — сыпь, алопеция.Нарушения со стороны мочевыделительной системы: иногда — задержка мочи, кисты почек.Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда — боль в области таза.Повреждения (травмы, раны), отравление: иногда — повреждение, боль в месте инъекции. На фоне применения бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей.Опыт постмаркетингового примененияНарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:о случаях остеонекроза челюстных костей у больных, которые получали лечение ибандроновой кислотой, сообщали очень редко.Нарушения со стороны органа зрения: при применении бисфосфонатов, в том числе ибандроновой кислоты, сообщалось о воспалении глаз: увеит, эписклерит, склерит. В некоторых случаях воспалительные процессы проходили лишь после отмены бисфосфонатов. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Таблетки. С осторожностью применяют препарат при клиренсе креатинина <30 мл/мин, а также при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам и в комбинации с НПВП. До начала лечения Бондронатом следует откорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Необходимо употреблять достаточное количество кальция и витамина D.Прием бисфосфонатов может привести к возникновению дисфагии, эзофагита и язвы желудка или пищевода. Поэтому пациентам следует обращать особое внимание на соблюдение рекомендаций по дозированию.При появлении признаков или симптомов возможного поражения пищевода (нарушение глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога) необходимо прекратить прием препарата.В период лечения необходимо контролировать функцию почек, уровень кальция в сыворотке крови, фосфора и магния.Концентрат для приготовления инфузионного р-ра До начала лечения Бондронатом метастатического поражения костной ткани необходимо исключить гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Препарат вводится только в/в, нельзя вводить в/а и следует избегать попадания в окружающие ткани.Бондронат можно разводить только в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 500 мл 5% р-ра декстрозы, препарат не разводят в солевых р-рах.В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с метастатическим поражением костной ткани, обусловленным раком молочной железы, не были выявлены признаки нарушения функции почек при продолжительной терапии Бондронатом. Однако во время лечения необходимо контролировать функцию почек, количество сывороточного кальция, фосфора и магния.При отсутствии клинических данных не следует назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.Необходимо избегать избыточной гидратации больным из группы риска относительно недостаточности кровообращения. На фоне применения бисфосфонатов (в первую очередь при в/в введении) у пациентов с опухолями зарегистрированные случаи остеонекроза челюстных костей, как правило, ассоциированы с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в том числе остеомиелит). Большинство этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Чаще всего подобные случаи зафиксированы у пациентов с опухолями, которым проводили стоматологические вмешательства, однако в некоторых случаях остеонекроз отмечали у больных с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. К известным факторам риска остеонекроза челюстных костей относятся диагноз опухолевого заболевания, сопутствующая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, предыдущие заболевания зубов). Большинство реакций выявляли у пациентов, которые получали бисфосфонаты в/в, однако в некоторых случаях — у пациентов, которые получали бисфосфонаты перорально.Перед назначением лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска (опухоли, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды, неудовлетворительная гигиена ротовой полости) необходимо провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство.Во время лечения бисфосфонатами следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологические хирургические вмешательства у пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей на фоне терапии бисфосфонатами, могут усложнить течение остеонекроза. Нет данных о снижении риска остеонекроза челюстных костей у пациентов, которым показаны стоматологические вмешательства после прекращения терапии бисфосфонатами. В каждом случае решение принимается на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при ее наличии.Применение в период беременности и кормления грудьюНет клинического опыта применения Бондроната у беременных. Нет данных о проникновении Бондроната в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью.ДетиБезопасность и эффективность применения Бондроната у детей не установлены.Лица пожилого возрастаКоррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмамиКлинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими потенциально опасными механизмами не проводили. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: фармакокинетические исследования взаимодействия у женщин в постменопаузальный период выявили отсутствие любого взаимодействия с тамоксифеном или препаратами гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечено любого взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой. Не зафиксировано клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме с широко используемыми противоопухолевыми средствами, диуретиками, антибиотиками и обезболивающими средствами. Ибандронова кислота не влияет на печеночные изоферменты Р450. Связывание с белками плазмы крови при приеме препарата незначительное. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается процессам биотрансформации.Взаимодействия с пищевыми продуктамиПродукты питания, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), в том числе молоко и пищевые добавки, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их следует употреблять не ранее чем через 30 мин после приема Бондроната.Взаимодействие с другими лекарственными средствамиПрепараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, в состав которых входят поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание Бондроната. Поэтому интервал между приемом Бондроната и других пероральных препаратов должен составлять не менее 30 мин.Фармакокинетические исследования взаимодействия в постменопаузальный период продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия с тамоксифеном или препаратами для гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечали какого-либо взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.Ранитидин при в/в введении повышает биодоступность ибандроновой кислоты приблизительно на 20%. Коррекции дозы Бондроната при одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или другими препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, не требуется.Ибандроновая кислота не влияет на изоферменты цитохрома Р450. Связывание с белками плазмы крови при применении препарата незначительное. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает любые транспортные системы, принимающие участие в выведении других препаратов. ПЕРЕДОЗИРОВКА: данных об острой передозировке Бондроната нет. Возможны такие побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, как желудочные расстройства, стоматит, изжога, эзофагит, гастрит или язва желудка. Для связывания Бондроната необходимо назначать молоко или антацидные средства. Вследствие риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациентам необходимо находиться в вертикальном положении. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: ТаблеткиВ сухом месте при температуре до 30 °С.Концентрат для приготовления инфузионного р-раПри температуре до 30 °С. Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры Бондроната стабильны на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С (в холодильнике) при условии, что их разведение проводили в асептических условиях.