Авандамет (avandamet™) табл. 2мг/500 мг №112

АВАНДАМЕТ™ (AVANDAMET™) GlaxoSmithKline A10B D03 СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: табл. п/плен. оболочкой 2 мг + 500 мг, № 28 табл. п/плен. оболоч 2 мг + 500 мг, № 112 Розиглитазон 2 мг Метформина гидрохлорид 500 мг  табл. п/плен. оболочкой 4 мг + 1000 мг, № 56 Розиглитазон 4 мг Метформина гидрохлорид 1000 мг  ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: комбинированный препарат розиглитазон/метформин объединяет два противодиабетических средства, обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа, — розиглитазона малеат, представитель класса тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид — представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды — путем снижения продукции эндогенной глюкозы в печени. Розиглитазон является мощным селективным агонистом ppar?γ (гаммапероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Он улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот. Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа. Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах — путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике. Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию β?клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей). Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей, независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. Поглощение. Розиглитазон/метформин. В исследовании биоэквивалентности комбинации розиглитазон/метформин 4 мг/500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны применявшимся одновременно таблеткам розиглитазона малеата (4 мг) и таблеткам метформина гидрохлорида (500 мг). В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз розиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг. Прием пищи не влиял на значение AUC розиглитазона или метформина при применении комбинации розиглитазон/метформин у здоровых добровольцев, однако при приеме пищи максимальная концентрация в крови (Cmax) при этом снижалась (соответственно 209 и 270 нг/мл для розиглитазона и 762 и 909 нг/мл для метформина), а время ее достижения увеличивалось (2,56 и 0,98 ч для розиглитазона и 3,96 и 3 ч для метформина). Розиглитазон. Абсолютная биодоступность розиглитазона после приема внутрь как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрация розиглитазона в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч после применения. Концентрация розиглитазона в плазме крови приблизительно пропорциональна дозе во всем терапевтическом диапазоне доз. Прием розиглитазона с пищей не приводил к изменениям общей экспозиции (AUC), хотя определяли незначительное снижение Cmax в плазме крови (приблизительно 20–28%) и увеличение времени ее достижения (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения клинически незначимы, поэтому нет необходимости применять розиглитазон в какое-либо определенное время по отношению к приему пищи. Повышение рН в желудке не влияет на абсорбцию розиглитазона. Метформин. После приема метформина внутрь время достижения максимальной концентрации (Тmax) составило 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых лиц при приеме внутрь в форме таблеток по 500 или 850 мг составляла приблизительно 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 20–30%. После перорального применения абсорбция метформина — насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика метформина нелинейная. При применении метформина в обычных дозах и режимах приема равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 24–48 ч и составляет в среднем менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные концентрации метформина в плазме крови не превышали 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько продлевает ее. После применения метформина в дозе 850 мг с пищей определяли снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Распределение. Розиглитазон. Объем распределения розиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л, общий клиренс из плазмы крови — приблизительно 3 л/ч. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста пациента. Признаков непредвиденной кумуляции розиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки не отмечали. Метформин. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в цельной крови ниже, чем в плазме, и появляется приблизительно в то же время. Вероятнее всего, эритроциты являются вторичным депо распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л. Метаболизм. Розиглитазон. Розиглитазон подвергается значительным метаболическим преобразованиям в организме; в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Основные пути метаболизма — N?деметилирование и гидроксилирование, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты розиглитазона, как полагают, не имеют какого-либо клинического значения. Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Какие-либо метаболиты метформина у человека не идентифицированы. Выведение. Розиглитазон. Общий клиренс розиглитазона из плазмы крови составляет приблизительно 3 л/ч, а период полувыведения — приблизительно 3–4 ч. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки. Основной путь выведения розиглитазона — с мочой (приблизительно 2/3 дозы, остальная часть — 25% дозы выводится с калом). В неизмененном виде с мочой или калом препарат не выводится. Период полувыведения при использовании радиоактивной метки составлял приблизительно 130 ч, что указывает на очень медленную элиминацию метаболитов розиглитазона. Накопление метаболитов в плазме крови можно ожидать после повторного применения, особенно основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого возможна пятикратная кумуляция. Метформин. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс понижался пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови. Отдельные группы пациентов. Розиглитазон. Пол. В объединенном фармакокинетическом анализе популяций не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у мужчин и женщин. Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом популяционном анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста. Почечная недостаточность. Отсутствуют клинически значимые изменения фармакокинетики розиглитазона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на постоянном диализе. Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс В и С по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC были вдвое и втрое выше в результате пониженного связывания розиглитазона с белками плазмы крови и снижения его клиренса. ПОКАЗАНИЯ: лечение сахарного диабета ІІ типа (инсулинзависимого сахарного диабета): с целью улучшения контроля гликемии при недостаточной эффективности диеты, режима физических нагрузок, приема розиглитазона или метформина в качестве монотерапии или сочетанным применением тиазолидиндионов и метформина; для контроля уровня гликемии (розиглитазон/метформин может применяться в комбинации с сульфонилмочевиной /тройная терапия/). ПРИМЕНЕНИЕ: лечение с применением Авандамета должно быть индивидуальным. Препарат принимают во время еды или независимо от приема пищи (прием препарата во время или после еды позволяет уменьшить симптомы со стороны ЖКТ, связанных с метформином). Взрослые Рекомендуемая начальная суточная доза Авандамета — 4 мг/1000 мг (2 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания индивидуального уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной рекомендуемой суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамета). Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить, добавляя от 3 до 4 мг/сут из расчета на розиглитазон и 500 мг/сут из расчета на метформин. Могут не отмечать полного эффекта от повышения дозы в течение 6–8 нед от начала приема розиглитазона и 1–2 нед от начала лечения метформином. При замене других пероральных противодиабетических препаратов на розиглитазон или метформин следует учитывать активность и продолжительность действия предыдущих противодиабетических препаратов. При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в форме отдельных таблеток на прием розиглитазона/метформина в форме одной таблетки начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшейся дозе розиглитазона и метформина. Коррекция дозы розиглитазона может потребоваться в случае одновременного применения с некоторыми другими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин выводится с мочой, начальная и поддерживающая доза розиглитазона/метформина должна быть умеренной у пациентов пожилого возраста в связи с возможным снижением функции почек у пациентов этой возрастной группы. Любое регулирование дозы должно основываться на результатах контроля функции почек. Почечная недостаточность. Авандамет не назначают больным с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью, А, 6 баллов) каких-либо изменений дозы розиглитазона не требуется, но поскольку печеночная недостаточность — фактор риска относительно возникновения лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуется. Пациенты с легкой и средней степенью сердечной недостаточности. У пациентов с легкой и средней степенью сердечной недостаточности (функциональный класс І и ІІ по классификации NYHA) начальная доза розиглитазона — 4 мг/сут. Повышение дозы розиглитазона до 8 мг/сут следует проводить с осторожностью, после клинической оценки степени риска возникновения побочного действия, связанной с задержкой жидкости. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: комбинация розиглитазон/метформин противопоказана пациентам с повышенной чувствительностью к розиглитазону, метформину или вспомогательным веществам препарата; с диабетическим кетоацидозом или прекоматозным состоянием; почечной недостаточностью (уровень креатинина в плазме крови выше 135 мкмоль/л у мужчин и выше 110 мкмоль/л у женщин). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: приведенные побочные действия классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи. По данным клинических исследований, профиль безопасности при применении комбинации розиглитазон/метформин был аналогичным профилю безопасности его отдельных компонентов. Ниже приведена информация о профиле побочных эффектов для отдельных компонентов препарата Авандамет (розиглитазона и метформина). Розиглитазон. Данные клинических исследований. Общие нарушения Часто Отек. В основном отек имел дозозависимый характер, легкий или умеренный по своей природе и наиболее часто его выявляют при применении розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином. Со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия. Анемия имела в основном дозозависимый характер и была по характеру легкой и умеренной. Со стороны метаболизма и нарушений пищеварения Часто Гиперхолестеринемия. Повышение общего уровня ХС происходит как за счет ЛПВП, так и ЛПНП, соотношение уровня общего ХС и ЛПВП оставалось неизменным в течение 6 нед исследования. Увеличение массы тела имело также в основном дозозависимый характер. Механизм увеличения массы тела не выяснен, но возможно связан с задержкой жидкости в организме и аккумуляцией жира. Гипогликемия была в основном легкой или умеренной и в случае применения розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином имела дозозависимый характер. Поэтому в связи с риском возникновения гипогликемии при комбинации с инсулином или пероральными гипогликемизирующими препаратами может возникнуть необходимость понижения дозы сопутствующего препарата. Нечасто Повышение аппетита. Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона (как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг) в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной возрастает частота случаев сердечной недостаточности, что отмечали у пациентов старшего возраста, длительно болеющих сахарным диабетом и чаще получающих розиглитазон в высшей суточной дозе 8 мг. Хотя имеются единичные случаи, подтверждающие дозозависимость этого явления, частота развития сердечной недостаточности выше у пациентов, получавших розиглитазон в дозе 8 мг, по сравнению с больными, получавшими розиглитазон в суточной дозе 4 мг. Реакции, связанные с сердечной ишемией. Очень небольшое количество реакций, связанных с сердечной ишемией отмечали при применении розиглитазона вместе с инсулином и частота этих реакций была выше по сравнению с частотой при применении только одного инсулина. Причинной связи с розиглитазоном не было установлено. Со стороны ЖКТ Часто Запор. Обычно запор имел легкий или умеренный характер. Постлицензионные данные. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с другими антидиабетическими средствами постлицензионные сообщения были единичными. Общеизвестен факт, что риск развития сердечной недостаточности повышается у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета. Со стороны гепатобилиарной системы Редко: печеночная дисфункция, первичный признак которой — повышение уровня печеночных ферментов. Причинная взаимосвязь с розиглитазоном не установлена. У больных сахарным диабетом, как правило, отмечают нарушения функции печеночных ферментов. По данным большой клинической программы (4327 больных, лечившихся розиглитазоном), частота повышения уровня АлАТ более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы была такой же, как в группе плацебо (0,2%) и ниже, чем в группе активного сравнения (0,5% метформин/сульфонилмочевина). Частота возникновения всех побочных действий со стороны печени и билиарной системы также была низкой и соответствовала уровню частоты в группе плацебо (0,7%). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко Ангионевротический отек и крапивница. Со стороны органа зрения Очень редко Отек желтого пятна сетчатки. Метформин. Данные клинических исследований и постлицензионные данные Со стороны ЖКТ Очень редко Гастроэнтерологические симптомы, включающие тошноту, рвоту, диарею, боль в брюшной полости и потерю аппетита. Эти симптомы возникают чаще при применении высоких доз и в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Со стороны метаболизма и нарушений пишеварения Очень редко Лактоацидоз, дефицит витамина В12. Длительное лечение метформином сопровождается понижением всасывания витамина В12, что иногда приводит к клинически значимому дефициту витамина В12. Со стороны нервной системы Часто Металлический привкус во рту. Со стороны кожи Очень редко Эритема. У некоторых пациентов с повышенной чувствительностью отмечали умеренную эритему. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Дети: отсутствуют данные относительно применения комбинированных препаратов розиглитазона/метформина у пациентов в возрасте младше 18 лет, поэтому применение розиглитазона/метформина в этой возрастной группе не рекомендуется. Сахарный диабет I типа: розиглитазон/метформин эффективен только при нормальной концентрации инсулина в крови и не должен применяться при сахарном диабете I типа. Женщины, у которых отсутствует овуляция в предклимактерический период: вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение розиглитазоном/метформином у женщин с резистентностью к инсулину, у которых отсутствует овуляция в предклимактерический период (например, пациентки с синдромом поликистозных яичников), может приводить к возобновлению овуляции. У таких пациенток существует вероятность наступления беременности. Лактоацидоз: редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое может возникнуть как результат кумуляции метформина. Отмечены случаи развития лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом, получающих метформин (преимущественно у пациентов с выраженной почечной недостаточностью). Факторами риска возникновения лактоацидоза являются плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Наличие или риск возникновения этих состояний у больного должны быть учтены до начала применения метформина. При возникновении подозрения на лактоацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован. Почечная недостаточность: имеются ограниченные данные о применении розиглитазона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поскольку метформин выводится с мочой, следует определить уровень креатинина в плазме крови до начала лечения розиглитазоном/метформином, а в дальнейшем — регулярно повторять это исследование. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с вероятной почечной недостаточностью, например, у пациентов пожилого возраста или при состояниях, способных нарушать функцию почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок). Розиглитазон/метформин не следует применять у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови >135 мкмоль/л у мужчин или >110 мкмоль/л у женщин. Печеночная недостаточность:не требуется коррекции дозы розиглитазона у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (6 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью), однако в связи с ограниченным опытом применения комбинации розиглитазона с метформином применять ее у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется. Со стороны сердечно-сосудистой системы: применение розиглитазона, как и других тиазолидиндионов может вызывать задержку жидкости в организме, усиливая выраженость застойной сердечной недостаточности. Задержка жидкости в организме очень редко может проявляться быстрым и выраженным увеличением массы тела. У пациентов с легкой или умеренно выраженной сердечной недостаточностью (I и II функциональные классы по классификации NYHA) или у пациентов с риском развития сердечной недостаточности (особенно у пациентов, получающих инсулинотерапию или сульфонилмочевину) следует контролировать признаки и симптомы побочных действий, связанных с задержкой жидкости (включая сердечную недостаточность). Пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) не включали в клинические исследования розиглитазона. Кроме того, острая сердечная недостаточность приводит к декомпенсации сердечной деятельности, повышению риска возникновения тканевой гипоксии и потенциально — к лактоацидозу. Поэтому розиглитазон/метформин не рекомендуется для лечения пациентов с острой или тяжелой сердечной недостаточностью, кроме тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для пациента. Нарушения зрения: по данным постлицензионного наблюдения при применении розиглитазона существуют единичные сообщения о развитии или ухудшении диабетического отека желтого пятна сетчатки, сопровождающегося ухудшением зрения. Многие такие пациенты страдают также периферическими отеками. В некоторых случаях нарушения зрения проходили или зрение улучшалось после прекращения лечения препаратом. Следует учитывать возможность развития отека желтого пятна сетчатки, если пациент предъявляет жалобы на нарушения зрения. Хирургическое вмешательство: применение метформина и таким образом розиглитазона/метформина должно быть прекращено за 48 ч до планового хирургического вмешательства с применением общего наркоза и его нельзя возобновлять не ранее чем через 48 ч после его окончания. Гипогликемия: у пациентов, получающих розиглитазон/метформин в виде тройной терапии в комбинации с сульфонилмочевиной, существует риск развития гипогликемии, поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы сопутствующего препарата. Йодированные контрастные препараты: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств при проведении рентгенологических исследований может приводить к развитию почечной недостаточности. В связи с наличием метформиновой составляющей применение розиглитазона/метформина следует прекратить до исследования и не возобновлять до тех пор, пока не будут получены данные о полной нормализации функции почек. Применение с другими препаратами: в случае совместного применения розиглитазона/метформина с ингибиторами или индукторами СYР 2С8 или катионактивными препаратами, которые выводятся посредством тубулярной секреции, необходим регулярный контроль уровня глюкозы крови и коррекция дозы розиглитазона. Период беременности и кормления грудью: есть сообщения о том, что розиглитазон проникает через плаценту и может быть выявлен в тканях плода. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период беременности отсутствуют. Женщинам со II типом сахарного диабета в период беременности обычно рекомендуют применение инсулина. Розиглитазон/метформин в период беременности можно применять лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период кормления грудью отсутствуют. Неизвестно, экскретируются ли розиглитазон и метформин в грудное молоко. Обычно женщинам с сахарным диабетом в период кормления грудью рекомендуется назначать инсулин. Розиглитазон/метформин в период кормления грудью следует применять лишь тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизами: влияния не оказывает. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: официальные исследования относительно взаимодействия препарата Авандамет с другими препаратами не проводились. Приведенные ниже данные отображают информацию о взаимодействии отдельных его компонентов (розиглитазона и метформина). Розиглитазон В исследованиях in vitro установлено, что розиглитазон преимущественно метаболизируется CYP 2C8, а метаболизм с участием CYP 2C9 составляет незначительную часть. При одновременном применении розиглитазона с ингибитором CYP 2C8 (например, гемфиброзилом) концентрация розиглитазона в плазме крови повышается. Поскольку это повышает риск развития дозозависимых побочных эффектов, может потребоваться снижение дозы розиглитазона при совместном применении этих препаратов. При одновременном применении розиглитазона с индуктором CYP 2C8 (например, рифампицином) снижается концентрация розиглитазона в плазме крови. В этом случае необходим регулярный контроль гликемического профиля и решение вопроса о соответствующей коррекции противодиабетической терапии. Одновременное применение розиглитазона в терапевтических дозах не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику других пероральных противодиабетических средств, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу. Розиглитазон не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина в равновесном состоянии и на антикоагулянтную активность варфарина. По данным клинических исследований, розиглитазон не оказывал клинического влияния на фармакокинетику S (-)?варфарина (субстрат для CYP 2С9). Препарат не оказывал влияния на нифедипин или пероральные противозачаточные средства (содержащие этинилэстрадиол и норэтиндрон), что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием CYP ЗА4. Умеренное потребление алкоголя во время лечения розиглитазоном не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы в плазме крови. Метформин. Повышенный риск возникновения лактоацидоза при остром алкогольном опьянении связан с наличием в составе препарата метформина. Катионактивные препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином посредством конкурентного влияния на общую канальцевую транспортную систему почек. В случае назначения подобной комбинации необходим тщательный контроль гликемического профиля и решение вопроса о необходимости коррекции противодиабетической терапии. ПЕРЕДОЗИРОВКА: данные о передозировке комбинации розиглитазон/метформин отсутствуют. В клинических исследованиях, проведенных у добровольцев, розиглитазон в дозах до 20 мг однократно внутрь хорошо переносился. Значительная передозировка метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза, требующего проведения неотложных лечебных мероприятий. При передозировке рекомендуется проводить соответствующее поддерживающее лечение. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ, однако розиглитазон в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 30 °С.