Апровель® (aprovel®) табл. 150 мг №14

АПРОВЕЛЬ® (APROVEL®) IRBESARTANUM C09C A04 Sanofi-Aventis Sanofi Winthrop Industrie СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: табл. 75 мг, № 14 Ирбесартан 75 мг Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный модифицированный, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный гидратированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. табл. 150 мг, № 14 Ирбесартан 150 мг Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный модифицированный, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный гидратированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. табл. 300 мг, № 14 Ирбесартан 300 мг Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный модифицированный, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный гидратированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. № П.05.03/06895 от 29.05.2003 до 29.05.2008 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: ирбесартан (2-бутил-3-[(2’III?тетразол-5-ил)бифен-4-ил)метил]-1,3-диазаспиро(4,4)нон-1-ен-4?он) — антигипертензивный препарат, селективный антагонист рецепторов ангиотензина ІІ (типа АТ1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к повышению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При использовании препарата в рекомендованной дозе концентрация ионов калия в сыворотке крови существенно не изменяется. Апровель не ингибирует АПФ (кининаза II — фермент, отвечающий за образование ангиотензина II), вызывает метаболическую деградацию брадикинина с образованием неактивных метаболитов. Для проявления своего эффекта Апровель не требует метаболической активации. Апровель снижает АД при минимальном изменении ЧСС. Снижение АД при приеме 1 раз в сутки имеет дозозависимый характер, с тенденцией к выходу на плато при назначении в дозах более 300 мг. При назначении в дозе 150–300 мг 1 раз в сутки вызывает снижение АД в течение 24 ч после приема препарата (в положении лежа или сидя). Максимальное снижение уровня АД достигается через 3–6 часов после приема препарата, гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере в течение 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендуемых дозах снижение АД составляет 50–70% по сравнению с максимальным уровнем снижения диастолического и систолического АД. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки оказывает эффект (в конце междозового периода и в среднем за 24 ч) аналогичный тому, который достигается при разделении этой суточной дозы на 2 приема. Антигипертензивное действие Апровеля становится заметным в течение 1–2 нед, а максимальный эффект достигается на 4–6 нед с начала лечения. Гипотензивный эффект сохраняется при длительном лечении. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню. Эффекта «АГ рикошета» (синдрома отмены) не наблюдается. Исследование клинической эффективности при гипертензии и сахарном диабете II типа с заболеванием почек IDNТ (Апровель при диабетической нефропатии) показало, что Апровель замедляет прогрессирование поражения почек у больных с ХПН и выраженной протеинурией. С точки зрения эффективности лечения рассматривали подгруппы, разделенные по полу, расе, возрасту, продолжительности диабета, исходного АД, уровня креатинина в сыворотке крови и скорости экскреции альбумина. В подгруппах женского пола и негроидной расы ренопротекторное действие не было очевидно, хотя доверительные интервалы не исключали этого. У женщин отмечали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда, а у мужчин — пониженную частоту нелетального инфаркта миокарда в группе ирбесартана по сравнению с терапевтическим режимом, который основывался на плацебо. У женщин, принимавших Апровель, отмечали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с таковой у женщин, которые принимали амлодипин, тогда как частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности была снижена во всей популяции. Однако адекватного объяснения этих явлений у женщин найдено не было. Исследование IRМА 2 (влияние терапии Апровелем на микроальбуминурию у больных с АГ и сахарным диабетом II типа) показало, что Апровель в дозе 300 мг в сутки замедляет прогрессирование заболевания у пациентов с микроальбуминурией до выраженной протеинурии. Сопровождающее повышение скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось в течение первых трех месяцев лечения. Замедление прогрессирования заболевания до клинической протеинурии было очевидным уже через три месяца и продолжалось в течение 2 лет. Снижение альбуминурии (<30 мг/сут) в группе, принимавшей ирбесартан в дозе 300 мг, было более частым (34%), чем в группе плацебо (21%). После приема внутрь Апровель хорошо всасывается, абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60–80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96% при незначительном связывании с клеточными компонентами крови. Объем распределения составляет 53–93 л. После приема внутрь 14С-ирбесартана 80–85% радиоактивности в циркулирующей плазме крови приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием глюкуронида и окисления. Основным метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется главным образом с участием цитохрома Р450 CYP 2C9, в то время как изофермент CYP 3A4 играет незначительную роль. Ирбесартан обладает линейной и дозопропорциональной фармакокинетикой в интервале доз 10–600 мг. При приеме внутрь в дозе свыше 600 мг (удвоенная максимальная доза) наблюдалось меньшее, чем пропорциональное, повышение всасывания; механизм этого явления неизвестен. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1,5–2 ч после приема внутрь. Общий клиренс из организма и почечный клиренс составляют 157–176 и 3–3,5 мл/мин соответственно. Период полувыведения ирбесартана в терминальной фазе составляет 11–15 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней с начала применения препарата при приеме 1 раз в сутки. При повторных приемах 1 раз в сутки отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%). В исследовании несколько более высокие концентрации Апровеля в плазме крови отмечали у больных женщин с АГ, однако различий по половому признаку в период полувыведения и кумуляции ирбесартана не отмечено. Необходимости в коррекции дозы препарата для женщин не возникло. Значения АUС и максимальной концентрации ирбесартана в плазме крови были также нескольковыше у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет и старше), чем у пациентов молодого возраста (18–40 лет). Однако конечное значениепериода полувыведения достоверно не отличалось. Необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не возникло. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как с желчью, так и с мочой. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности выявляют в моче, а остальную часть — в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана. У больных с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, фармакокинетические параметры ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма при гемодиализе. Фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются у больных с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести. У пациентов с тяжелой формой недостаточности функции печени исследования не проводились. ПОКАЗАНИЯ: эссенциальная АГ; АГ у пациентов с заболеваниями почек и сахарным диабетом ІІ типа (в составе антигипертензивной терапии). ПРИМЕНЕНИЕ: обычно начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки натощак или во время еды. Апровель в дозе 150 мг 1 раз в сутки обычно обеспечивает лучший 24-часовой контроль АД, однако больным, находящимся на гемодиализе, и пациентам в возрасте старше 75 лет препарат можно назначать в начальной дозе 75 мг/сут. При недостаточной эффективности в дозе 150 мг 1 раз в сутки дозу Апровеля повышают до 300 мг или дополнительно назначают другой гипотензивный препарат. При добавлении диуретика (гидрохлоротиазид) отмечается аддитивный эффект. У больных с эссенциальной АГ в сочетании с сахарным диабетом II типа лечение следует начинать с назначения Апровеля в дозе 150 мг 1 раз в сутки, которую впоследствии повышают до 300 мг 1 раз в сутки. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к компонентам препарата, возраст до 18 лет. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась следующим образом: очень распространенные (≥1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10 000). Со стороны нервной системы Распространенные — головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы Нераспространенные — тахикардия, приливы крови. Со стороны респираторной системы Нераспространенные — кашель. Со стороны ЖКТ Распространенные — тошнота, рвота; нераспространенные — диарея, диспепсия, изжога. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нераспространенные — половая дисфункция. Общие и местные реакции Распространенные — повышенная утомляемость; нераспространенные — боль в грудной клетке. Результаты лабораторных исследований Распространенные — повышение уровня КФК в плазме крови (у 1,7% больных), которое не сопровождалось патологией скелетных мышц. Кроме побочных эффектов, описанных выше, у больных с эссенциальной АГ, сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией и с нормальной функцией почек у 0,5% больных отмечали ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия (нераспространенные побочные эффекты). У больных с эссенциальной АГ, сахарным диабетом II типа и протеинурией >900 мг/сут кроме этого отмечали нижеприведенные побочные эффекты. Со стороны нервной системы Распространенные — ортостатическое головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы Распространенные — ортостатическая гипотензия. Со стороны опорно-двигательного аппарата Распространенные — миалгия, оссалгия. Результаты лабораторных исследований Гиперкалиемию чаще отмечали у больных сахарным диабетом, принимавших Апровель, чем плацебо. У больных с АГ, сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией и сохраненной функцией почек гиперкалиемию (≥5,5 мЭкв/моль) отмечали у 29,4% больных (очень распространенный), принимавших Апровель в дозе 300 мг, и у 22% больных в группе плацебо. У больных с АГ, сахарным диабетом II типа и ХПН с выраженной протеинурией гиперкалиемию (≥5,5 мЭкв/моль) отмечали у 46,3% больных, принимавших Апровель, и у 26,3% больных в группе плацебо. Снижение уровня гемоглобина, не имеющее клинического значения, наблюдалось у 1,7% больных АГ и диабетической нефропатией (распространенный эффект). Со стороны иммунной системы Редкие — аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангио­невротический отек). Метаболические нарушения Очень редкие — гиперкалиемия. Со стороны нервной системы Очень редкие — головная боль. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Очень редкие — звон в ушах. Со стороны ЖКТ Очень редкие — нарушение вкусовых ощущений, нарушение функции печени, гепатит. Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень редко — миалгия, артралгия. Со стороны почек Очень редко — нарушение функции почек (в единичных случаях — почечная недостаточность у больных группы повышенного риска). ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: эффективность Апровеля не зависит от возраста и пола больных. Гипотензивные препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, менее эффективны у лиц негроидной расы. Когда Апровель назначают в комбинации с гидрохлоротиазидом в низкой дозе (например 12,5 мг/сут), гипотензивный эффект у больных негроидной расы приближается к эффекту, отмечаемому у больных европеоидной расы. Апровель не оказывает влияния на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови или на ее выделение с мочой. У больных с нарушенной функцией почек коррекции дозы не требуется. Более низкая начальная доза (75 мг) может потребоваться для пациентов, находящихся на гемодиализе. У больных с обезвоживанием и у пациентов с гипонатриемией, которые возникли в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи, рвоты или ограниченного потребления соли, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Гиповолемия и гипонатриемия должны быть устранены до начала применения Апровеля. Не требуется коррекции дозы у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клинические данные отсутствуют. Хотя у пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендованная доза для начальной терапии составляет 75 мг, обычно у больных пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Апровель в педиатрической практике не установлены. Больные с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, которые принимают другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, относятся к группе повышенного риска в отношении развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Хотя такие случаи для препарата Апровель не описаны, подобный эффект можно ожидать при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. При применении Апровеля у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Нет клинических данных относительно применения Апровеля у пациентов, перенесших трансплантацию почек. Анализ, проведенный при испытании препарата у больных с выраженной почечной недостаточностью, показал, что влияние терапии Апровелем на почки, сердце и сосуды в различных подгруппах больных неодинаков. Это влияние было менее благоприятным у женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. Как и при использовании других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, во время лечения Апровелем может наблюдаться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности, протеинурии, обусловленной диабетической нефропатией, и/или заболеваний сердца. Для выявления гиперкалиемии во время лечения препаратом рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Как и при использовании других вазодилататоров, необходимо принять специальные меры предосторожности для пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие путем ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поэтому применение Апровеля в таких случаях не показано. У больных, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелых формах застойной сердечной недостаточности или заболеваниях почек, включая стеноз почечной артерии), лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ может вызвать острую артериальную гипотензию, азотемию, олигурию и в редких случаях — ОПН. Как и в случае назначения любого другого гипотензивного препарата, чрезмерное снижение АД у больных с ишемической кардиопатией или ИБС может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Апровель не рекомендуется применять в период беременности. Необходимо перейти на альтернативную терапию до наступления запланированной беременности. Во II и III триместр беременности препараты, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызвать почечную недостаточность у плода. При установлении беременности Апровель следует отменить как можно раньше. Для выявления пороков развития рекомендуется провести УЗИ плода. Неизвестно, экскретируется ли Апровель в грудное молоко у человека. Апровель противопоказан в период кормления грудью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: при одновременном назначении Апровеляс другими антигипертензивными препаратами гипотензивный эффект усиливается. Апровель можно безопасно сочетать с блокаторами b-адренорецепторов, антагонистами кальция длительного действия и тиазидными диуретиками. Предшествующее лечение диуретикамив высоких дозах может приводить к дегидратации и повышает риск развития симптоматической гипотензии в начале лечения Апровелем. Одновременное назначение калийсберегающих диуретиков, соединений калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии. Поэтому не рекомендуется одновременное применение таких препаратов с Апровелем. При одновременном использовании с препаратами лития возможно повышение его концентрации в плазме крови и развитие его токсических эффектов, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Если же такая комбинация необходима, рекомендуется проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови. Фармакокинетика дигоксина не изменялась при одновременном применении с Апровелем в дозе 150 мг у здоровых мужчин-добровольцев. Фармакокинетика Апровеля не изменяется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Апровель метаболизируется главным образом за счет изофермента CYP 2C9 и в меньшей степени — глюкуронизацией. Маловероятно, что ингибирование глюкуронил-трансферазных путей приводит к клинически значимым взаимодействиям. Наблюдалось взаимодействие Апровеля in vitrо с варфарином, толбутамидом (субстраты CYP 2C9), а также нифедипином (ингибитор CYP 2C9). Однако не отмечали заметных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Апровеля с варфарином у здоровых мужчин-добровольцев. Фармакокинетика Апровеля не изменяется при совместном применении с нифедипином. Действие индукторов CYP 2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику Апровеля не оценивали. Исходя из данных, полученных in vitro, каких-либо взаимодействий препаратов, метаболизм которых зависит от изоэнзимов цитохрома Р450 — CYP 1A1, CYP 1А2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4, — не ожидается. ПЕРЕДОЗИРОВКА: опыт применения препарата у взрослых в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявил токсичности Апровеля. Наиболее вероятные симптомы передозировки — артериальная гипотензия и тахикардия, возможна брадикардия. Необходимо промыть желудок, назначить активированный уголь, симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ малоэффективен. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в сухом месте при температуре до 30 °С.