Анафранил (anafranil®) табл. п/сах.об. 25 мг №30

АНАФРАНИЛ® (ANAFRANIL®) CLOMIPRAMINUM N06A A04 Novartis СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: р-р д/ин. 25 мг амп. 2 мл, № 10 Кломипрамина гидрохлорид 25 мг № UA/5018/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011 табл. п/сах. оболочкой 25 мг, № 30 Кломипрамина гидрохлорид 25 мг Прочие ингредиенты: глицерол 85%, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, кислота стеариновая, гидроксипропилметилцеллюлоза, винилпиролидона/винилацетата сополимер, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 8000, повидон, сахароза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный. № UA/3484/01/01 от 01.08.2005 до 01.08.2010 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: кломипрамин — антидепрессант, механизм действия которого обусловлен способностью ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина (5-НТ) в синаптической щели, причем наиболее важным является угнетение обратного захвата серотонина. Анафранил, кроме этого, обладает широким спектром фармакологических эффектов: α1?адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным и антисеротонинергическим. Анафранил действует на депрессивный синдром в целом, особенно на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечают обычно через 2–3 нед лечения. Помимо антидепрессивного действия, Анафранил проявляет также терапевтический эффект при обсессивно-компульсивных расстройствах. Действие Анафранила при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредованной серотонином и норадреналином. Биодоступность неизмененного кломипрамина при приеме внутрь составляет около 50%, что вызвано выраженным метаболизмом при первичном прохождении через печень с образованием N?десметилкломипрамина. Равновесные концентрации кломипрамина в плазме крови после приема внутрь имеют значительные индивидуальные различия. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация кломипрамина устанавливается в диапазоне 20–175 нг/мл, значение равновесной концентрации для активного метаболита N?десметилкломипрамина на 40–85% выше, чем для кломипрамина. После в/м введения кломипрамин полностью всасывается. При повторном в/м или в/в введении Анафранила в дозе 50–150 мг/сут равновесная концентрация в крови достигается ко 2-й неделе, при этом значение равновесной концентрации кломипрамина колеблется в пределах 15–447 нг/мл, а активного метаболита (N-десметилкломипрамина) — от 15 до 669 нг/мл. Период полувыведения кломипрамина после приема внутрь составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний 12–36 ч), а десметилкломипрамина — в среднем 36 ч. После в/в и в/м введения Анафранила конечный период полувыведения кломипрамина составляет в среднем 25 ч (диапазон колебаний 20–40 ч) и 18 ч соответственно. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97,6%. Приблизительный объем распределения составляет около 12–17 л/кг. Концентрация кломипрамина в СМЖ составляет 2% от его уровня в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где накапливается в концентрации, близкой к концентрации в плазме крови. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирование с образованием десметилкломипрамина. Кроме того, кломипрамин и десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8?гидроксидесметилкломипрамина. Процесс гидроксилирования кломипрамина и десметилкломипрамина генетически детерминирован (аналогично метаболизму дебризохина). У пациентов с низкой метаболизацией дебризохина концентрация в плазме крови десметилкломипрамина может достигать высокого уровня, тогда как влияние на концентрацию кломипрамина выражено в меньшей степени. Примерно 2/3 кломипрамина после однократного введения выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и приблизительно 1/3 — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% дозы кломипрамина и 0,5% — десметилкломипрамина. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы Анафранила, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина его концентрация в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушения функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина пока не изучено. ПОКАЗАНИЯ: депрессивные состояния различной этиологии — эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволютивные формы депрессии; депрессия у больных с шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, у пациентов старческого возраста; обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения реактивной, невротической или психопатической природы; обсессивно-компульсивный синдром; хронический болевой синдром; фобии. Для пероральной формы препарата дополнительно — панические расстройства; катаплексия, сопровождающая нарколепсию; ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет при исключении органических причин заболевания). ПРИМЕНЕНИЕ: дозу препарата и путь введения устанавливают индивидуально с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения препарата в минимальных дозах, а также в осторожном их повышении, особенно у пациентов пожилого возраста и подростков, которые более чувствительны к Анафранилу, чем пациенты других возрастных групп. В/м введение Начинают лечение с введения препарата в дозе 25–50 мг (содержимое 1–2 ампул), потом ежедневно повышают дозу на 25 мг до достижения суточной дозы 100–150 мг (содержимое 4–6 ампул). После улучшения состояния количество инъекций постепенно уменьшают, переходя на поддерживающую терапию пероральной формой препарата. В/в инфузия Лечение начинают с в/в капельного введения 50–75 мг (содержимое 2–3 ампул) 1 раз в сутки. Для приготовления инфузионного р?ра используют 250–500 мл изотонического р?ра натрия хлорида или р?ра глюкозы; продолжительность инфузии — 1,5–3 ч. В процессе инфузии следует наблюдать за пациентом для своевременного выявления возможных побочных эффектов. Особое внимание необходимо уделять контролю АД, поскольку может развиться ортостатическая гипотензия. После достижения значительного улучшения состояния пациента лечение с помощью инфузий следует продолжать еще на протяжении 3–5 дней. Затем для поддержания эффекта переходят на прием препарата внутрь. Для постепенного перехода от инфузионной терапии к пероральному приему препарата можно также сначала перевести больного на в/м введение. Детям парентеральное введение препарата не рекомендуется. Пероральный прием При депрессии, обсессивно-компульсивных расстройствах и фобии лечение начинают с назначения в дозе 25 мг 2–3 раза в сутки. Затем, на протяжении первой недели лечения, дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения суточной дозы, которая составляет 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной (250 мг). После достижения существенного улучшения устанавливают поддерживающую дозу препарата, которая составляет 2–4 таблетки по 25 мг. При панических расстройствах, агорафобии лечение начинают с назначения кломипрамина в дозе 10 мг в сутки, возможно в комбинации с препаратом группы бензодиазепинов. Потом, в зависимости от переносимости Анафранила, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат группы бензодиазепинов. Необходимая в этих случаях суточная доза Анафранила в значительной мере варьирует у разных пациентов и находится в диапазоне 25–100 мг. При необходимости она может быть повышена до 150 мг. Рекомендуется не прекращать лечение на протяжении 6 мес, медленно снижая при этом поддерживающую дозу препарата. При катаплексии, сопровождающей нарколепсию, суточная доза Анафранила составляет 25–75 мг. При хроническом болевом синдроме доза Анафранила должна подбираться индивидуально (10–150 мг/сут) с учетом одновременного приема анальгезирующих средств (а также с учетом возможности снижения их дозы). У пациентов пожилого возраста лечение начинают с назначения препарата в дозе 10 мг в сутки. Потом постепенно (приблизительно на протяжении 10 дней) суточную дозу препарата повышают до оптимальной, которая составляет 30–50 мг, и продолжают прием в этой дозе до окончания лечения. Начальная доза для детей и подростков составляет 25 мг/сут с повышением по индивидуальному графику до 3 мг/кг массы тела или 100 мг на протяжении первых 2 нед. Доза может быть повышена на протяжении следующих нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг. При ночном энурезе начальная доза Анафранила у детей в возрасте 5–8 лет составляет 20–30 мг, 9–12 лет — 1–2 таблетки по 25 мг, для детей старшего возраста — 1–3 таблетки по 25 мг. Применение в более высоких дозах показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1 нед лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда отмечают непроизвольное мочеиспускание в ранние ночные часы, часть дозы Анафранила применяют раньше — в 16 ч. После достижения желаемого результата лечение следует продолжить на протяжении 1–3 мес, постепенно снижая дозу Анафранила. Опыта применения Анафранила для лечения детей в возрасте до 5 лет нет. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к кломипрамину или к другим компонентам препарата, к трициклическим антидепрессантам группы дибензазепина, одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения, одновременное применение селективных ингибиторов МАО?А обратного действия (моклобемид), недавно перенесенный инфаркт миокарда, врожденный синдром продленного интервала Q–T. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: как правило, слабо выражены и транзиторны, исчезают при продолжении лечения или после снижения дозы Анафранила. Они не всегда обусловлены уровнем активного вещества препарата в плазме крови или его дозой. Некоторые побочные эффекты, такие как общая слабость, нарушение сна, возбуждение, ощущение тревоги, запор, сухость во рту, часто тяжело отличить от проявлений депрессии. В случае развития серьезных побочных эффектов со стороны нервной системы или психического статуса, Анафранил следует отменить. Лица пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой систем, психоэмоциональной сферы, а также к антихолинергическому действию Анафранила. Метаболизм и выведение препарата в этом возрасте может замедляться, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови даже при использовании в средних терапевтических дозах. Частоту развития побочных эффектов оценивают таким образом: часто — >10%, иногда — >1–10%, редко — >0,001–1%, в отдельных случаях — <0,001%. Со стороны психоэмоциональной сферы: часто — сонливость, общая слабость, беспокойство, повышение аппетита; иногда — растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у лиц пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), ощущение тревоги, возбуждение, нарушение сна, маниакальное и гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушение концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары, зевота; редко — активация симптомов психоза. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; иногда — делирий, нарушение речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; редко — судороги, атаксия; в отдельных случаях — изменения на ЭЭГ, гиперпирексия. Антихолинергические эффекты: часто — сухость во рту, потливость, запор, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, нарушение мочеиспускания; иногда — приливы крови, мидриаз; в отдельных случаях — глаукома. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — синусовая тахикардия, пальпитация, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала S–T или зубца Т) у пациентов без заболеваний сердца; редко — аритмия, повышение АД; в отдельных случаях — нарушение внутрисердечной проводимости (расширение комплекса QRS, увеличение интервала Q–T, изменения интервала P–Q, блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией). Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота; иногда — рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия. Со стороны печени: иногда — повышение уровня трансаминаз в крови; в отдельных случаях — гепатит с желтухой или без нее. Дерматологические и местные реакции: иногда — кожно-аллергические реакции (сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, зуд); в отдельных случаях — отеки (местные или общие), выпадение волос, местные реакции при в/в введении (тромбофлебит, лимфангит, ощущение жжения, аллергические кожные реакции). Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто — увеличение массы тела, нарушение либидо и потенции; иногда — галакторея, увеличение молочных желез; в отдельных случаях — синдром неадекватной секреции антидиуретичного гормона. Реакции гиперчувствительности: в отдельных случаях — аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию. Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура. Со стороны органов чувств: иногда — нарушение вкусовых ощущений, шум в ушах. Другие: после внезапной отмены или быстрого снижения дозы Анафранила иногда возникают такие симптомы, как тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, ощущение тревоги. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: перед началом лечения следует определить уровень калия в сыворотке крови и при наличии гипокалиемии про-вести ее коррекцию. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Анафранил следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других факторов, способствующих возникновению судорожных припадков, например повреждения головного мозга любой этиологии, одновременное применение нейролептиков, период отказа от алкоголя или отмены противосудорожных препаратов (например бензодиазепинов). Считается, что риск возникновения судорог во время приема Анафранила зависит от дозы препарата, в связи с чем не следует превышать рекомендованную суточную дозу Анафранила. С особой осторожностью следует назначать Анафранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечной недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (AV блокадa II–III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у лиц пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели ЭКГ и функцию сердечно-сосудистой системы. Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует применять с особой осторожностью у пациентов, в анамнезе которых есть указания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольную глаукому или задержку мочи вследствие заболеваний предстательной железы. В связи с риском разития серотонинергической токсичности необходимо соблюдать рекомендуемый режим дозирования, с осторожностью повышать дозу, если одновременно применяется другой серотонинергический препарат. Серотониновый синдром с такими проявлениями, как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, припадки, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин применяется одновременно с серотонергическими препаратами, такие как селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития. Для флуоксетина период выведения составляет 2–3 нед, которые рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином. Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома, нейробластома), поскольку в этом случае данные препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза. У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Анафранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно исчезает в течение 2 нед. У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечают активацию психоза. Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Анафранила или его отмене и назначении антипсихотического средства. После устранения указанных состояний при наличии показаний лечение Анафранилом в низких дозах может быть возобновлено. Перед началом терапии Анафранилом рекомендуется измерить АД, поскольку у пациентов с ортостатической гипотензией или вегетативной лабильностью могут отмечать резкое снижение АД. Из-за возможного кардиотоксического действия следует соблюдать осторожность при лечении больных с гипертиреозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодически проводить контроль активности печеночных ферментов. Хотя существуют лишь отдельные сообщения об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Анафранилом, рекомендуется периодически исследовать состав периферической крови и уделять внимание таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при продолжительном применении препарата. Анафранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии медицинского наблюдения. У предрасположенных пациентов и лиц пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие психозов, преимущественно в ночное время. После отмены препарата указанные нарушения исчезают на протяжении нескольких дней. При наличии выраженных депрессий возможен риск суицидальных действий, который может сохраняться до достижения стойкой ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация Анафранила с препаратами группы бензодиазепинов или с нейролептическими средствами. Необходима осторожность при использовании Анафранила у пациентов с хроническим запором. Трициклические антидепрессанты могут вызвать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у больных пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Анафранил. Есть сообщения о развитии кариеса при продолжительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае продолжительной терапии Анафранилом рекомендуется регулярное обследование у стоматолога. Вследствие антихолинергического действия, которое оказывают трициклические антидепрессанты, возможно снижение слезоотделения, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами. Следует избегать резкой отмены Анафранила, поскольку это может привести к развитию побочных эффектов. Опыт применения Анафранила в период беременности ограничен. Поскольку есть отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и пороками развития плода, следует избегать применения Анафранила в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект лечения для будущей матери несомненно превышает потенциальный риск для плода. Если трициклические антидепрессанты применяют до родов, у новорожденных на протяжении первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, проявляющийся в виде одышки, сонливости, колик, раздражительности, артериальной гипотензии или АГ, тремора или спастических явлений. Во избежание развития этого синдрома Анафранил по возможности следует отменять постепенно, приблизительно за 7 нед до ожидаемых родов. Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание или постепенно отменить Анафранил. Пациентов, принимающих Анафранил, необходимо предупредить о том, что у них может возникнуть нечеткость зрения, сонливость и прочие нарушения со стороны ЦНС и что в таких случаях им следует отказаться от управления автотранспортными средствами, работы с потенциально опасными механизмами и от занятий другими видами деятельности, требующей повышенного внимания и быстроты реакции. Пациентов следует также предупреждать о том, что применение других лекарственных средств или употребление алкоголя может увеличивать выраженность указанных явлений. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Антиадренергические препараты Анафранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Поэтому в тех случаях, если одновременно с приемом Анафранила необходимо проведение гипотензивной терапии, следует применять препараты других групп (например диуретики, вазодилататоры или блокаторы в-адренорецепторов). Антихолинергические средства Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда средств (например фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Средства, угнетающие ЦНС Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (например барбитуратов, бензодиазепинов или средств для наркоза). Диуретические средства Одновременное применение Анафранила с диуретиками может привести к развитию гипокалиемии, которая в свою очередь повышает риск удлинения интервала Q–T. Гипокалиемию следует устранить до назначения Анафранила. Ингибиторы МАО Не следует назначать Анафранил на протяжении по меньшей мере 2 нед после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых состояний, как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, генерализованные судорожные припадки, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначают после предшествующего лечения Анафранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Анафранила или ингибиторов МАО должны быть невысокими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем. Анафранил можно назначать не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО-А обратимого действия таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначают после отмены Анафранила, перерыв должен составлять не менее 2 нед. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Одновременное применение Анафранила с этими средствами может привести к усилению серотонинергических эффектов. Кроме того, флуоксетин и флувоксамин могут повышать концентрацию кломипрамина в плазме крови, что сопровождается развитием соответствующих побочных эффектов. Серотонинергические средства Серотониновый синдром может развиваться, когда кломипрамин применяют одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или литием. Для флуоксетина период выведения составляет 2–3 нед, которые рекомендуется подождать до и после лечения флуоксетином. Симпатомиметики Анафранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков). Фармакокинетические взаимодействия Анафранил (кломипрамин) преимущественно выводится в виде метаболитов. Основной путь метаболизма — деметилирование с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина, с дальнейшим гидроксилированием и дальнейшей конъюгацией N-десметилкломипрамина и исходного соединения. В деметилировании участвуют несколько изоферментов цитохрома P450, преимущественно CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования, которое катализирует CYP 2D6. Одновременное применение ингибиторов CYP 2D6 может привести к повышению концентрации обоих активных компонентов, вплоть до 3?кратного, у пациентов с экстенсивным фенотипом метаболизма дебризохина/спартеина, переводя их к фенотипу слабого метаболизма. Совместное назначение ингибиторов CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4 предполагает повышение концентрации кломипрамина и снижение N?десметилкломипрамина. Ингибиторы MAO, которые также потенцируют ингибиторы CYP 2D6 in vivo, такие как моклобемид, противопоказаны для одновременного назначения с кломипрамином. Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), которые потенцируют ингибиторы CYP 2D6, не следует применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, являющиеся ингибиторами CYP 2D6, такие как флуоксетин, пароксетин или серталин, а также CYP 1A2 и CYP 2C19 (например флувоксамин), возможно также способны повышать концентрацию кломипрамина в плазме крови, с развитием соответствующих неблагоприятных эффектов. Равновесная концентрация кломипрамина в сыворотке крови повышается приблизительно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (N-десметилкломипрамина снижается приблизительно в 2 раза). Одновременное лечение нейролептиками (например фенотиазинами) может привести к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению порога судорожных припадков. Комбинация с тиоризадином может приводить к тяжелым сердечным аритмиям. Совместное применение с блокатором Н2-рецепторов циметидином (ингибитором нескольких изоферментов P450, включая CYP 2D6 и CYP 3A4) может повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их доза должна быть снижена. Взаимодействие в случае постоянного приема пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Анафранила (25 мг ежедневно) не установлено. Эстрогены неизвестны как ингибиторы CYP 2D6, основного фермента, участвующего в метаболизме кломипрамина, потому и не предусмотрено взаимодействие. Хотя в некоторых случаях при применении эстрогена в высокой дозе (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина, отмечали усиление выраженности побочных эффектов и терапевтической активности, однако не ясна зависимость этих случаев от приема кломипрамина и сниженных доз эстрогена. Рекомендуется проводить контроль терапевтической эффективности трициклических антидепрессантов при использовании эстрогена в высоких дозах (50 мг ежедневно); возможно в такой ситуации необходима коррекция доз. Метилфенидат возможно также способен повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови за счет угнетения их метаболизма, поэтому может потребоваться снижение дозы трициклического антидепрессанта. Некоторые трициклические антидепрессанты могут потенцировать антикоагулянтный эффект кумаринов, например варфарина, вероятно посредством торможения их метаболизма (CYP 2C9). Нет доказательств способности кломипрамина нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов типа варфарина, тем не менее рекомендуется контролировать уровень протромбина в плазме крови при использовании этих препаратов. Одновременное назначение индукторов ферментов цитохрома P450, особенно CYP 3A4, CYP 2C19 и/или CYP 1A2, может ускорять метаболизм и снижать эффективность Анафранила. Такие индукторы CYP 3A и CYP 2C, как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) могут снижать концентрации кломипрамина в сыворотке крови. Известные индукторы CYP 1A2 (например никотин и другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрацию трициклических препаратов в плазме крови. У курильщиков стабильные концентрации кломипрамина в плазме крови в 2 раза ниже по сравнению с таковыми у некурящих пациентов (никаких изменений для N-десметилкломипрамина при этом не отмечено). Кломипрамин in vitro (Kи=2,2 µM) и in vivo также ингибирует активность CYP 2D6 (окисление спартеина), что может быть причиной повышения концентрации одновременно применяемых соединений, которые преимущественно метаболизируются с участием CYP 2D6. Несовместимость Р?р препарата для инъекций несовместим с р?ром диклофенака натрия. ПЕРЕДОЗИРОВКА: проявления сходны с теми, которые описаны при передозировке другими трициклическими антидепрессантами. Обычно появляются в пределах 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 ч, период риска при передозировке составляет 4–6 дней. Могут отмечать такие симптомы: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоз, судороги; артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко — остановка сердца. Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При подозрении на передозировку Анафранилом, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и наблюдать в течение 72 ч. Показано промывание желудка, назначение активированного угля, постоянное мониторирование функции сердца, газового состава и электролитов крови, по показаниям — проведение ИВЛ, противосудорожной терапии и др. Применять физостигмин для устранения симптомов передозировки Анафранила не рекомендуется, поскольку он может вызвать выраженную брадикардию, асистолию и судороги. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрация кломипрамина в плазме крови незначительна. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в сухом месте.